兒童多系統炎癥綜合征（Multisystem Inflammatory Syndrome in Children, MIS-C）是一種罕見但可能威脅生命的疾病。這種疾病通常在SARS-CoV-2感染大約四周后發生，具有廣泛的癥狀，比如發燒、嘔吐和心肌炎，可導致住院治療。根據美國疾病控制與預防中心（CDC）的最新數字，各州已經報告了大約9000例MIS-C病例，有71例死亡。

一項新的研究首次揭示了一些感染了SARS-CoV-2的兒童會患上MIS-C的潛在遺傳原因。相關研究結果于2022年12月20日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Inborn errors of OAS–RNase L in SARS-CoV-2–related multisystem inflammatory syndrome in children”。

這一結果植根于克利夫蘭診所勒納研究所癌癥生物學系的Robert Silverman博士40多年的研究。這項新的研究發現，蛋白OAS和RNase L的基因突變增加了一些免疫細胞類型的炎癥反應。這種變化可導致包括心臟、肺部、腎臟和胃腸道在內的多個器官的炎癥。在這項研究中，在一小部分MIS-C患兒中發現了突變。

OAS蛋白是由干擾素誘導的，作為對抗病毒的第一道防線。在檢測到病毒的雙鏈RNA后，OAS蛋白激活RNase L以防止病毒增殖和擴散。

Silverman博士說，“RNase L就像剪刀一樣，切割被翻譯成蛋白---包括引起炎癥的稱為細胞因子的蛋白---的信使RNA（mRNA）。在MIS-C中，這些常染色體隱性突變要么阻止RNase L剪刀的運作（OAS突變），要么阻止RNase L剪刀的產生（RNase L突變）。這些發現提供了關于OAS-RNase L如何預防這種嚴重的無法解釋的COVID-19并發癥的重要見解。”

Silverman博士的實驗室研究干擾素在免疫反應中的作用，著重關注OAS-RNase L途徑。Silverman團隊與洛克菲勒大學的Jean-Laurent Casanova醫學博士及其團隊合作，部分上通過分析MIS-C患者的DNA序列數據，與其他感染了SARS-CoV-2但沒有患上MIS-C的兒童進行對比，發現了這些突變。

MIS-C患者的OAS1, OAS2和RNASEL雙等位基因變異。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3627。

Casanova博士說，“我們的發現通過闡明MIS-C的分子、細胞和免疫學基礎，提高了對這種疾病的認識。我們通過分析MIS-C患者的DNA序列數據，與其他感染了SARS-CoV-2但沒有患上MIS-C的兒童進行比較，確定了這些突變。其中一個關鍵的研究問題是，在攜帶這些突變的病例中，是病毒增殖增加還是過度的炎癥反應導致了MIS-C。我們的結果支持了后一種解釋。”

作為國際合作的一部分，Casanova團隊確定了這些突變對OAS-RNase L途徑的具體影響。這包括篩選幾十個突變基因，確定對RNA的影響，然后將這些結果與這種疾病聯系起來。

Silverman博士說，“我們的團隊利用我多年來對這兩種酶的了解來獲得這項研究需要的功能數據。本質上，這驗證了這些突變對功能的影響。”

Silverman博士的實驗室還貢獻了非商業化的試劑，合成了一種激活RNase L并使它裂解RNA的小分子。這項研究確定這些突變在分子水平上導致了炎癥反應的加劇。

有關這些突變以及它們如何影響免疫機制的知識可能為其他導致慢性炎癥的疾病提供更多信息，比如臨床表現與MIS-C相似的川崎病。（ Bioon.com）

參考資料：

1. Robert Silverman et al. Inborn errors of OAS–RNase L in SARS-CoV-2–related multisystem inflammatory syndrome in children. Science, 2022, doi:10.1126/science.abo3627.

2. Research identifies potential genetic cause for MIS-C complication following COVID-19 infection
https://medicalxpress.com/news/2022-12-potential-genetic-mis-c-complication-covid-.html