三羧酸(TCA)循環(huán)是好氧生物中最常見(jiàn)的代謝途徑。三氯乙酸循環(huán)不僅產(chǎn)生三磷酸腺苷，還產(chǎn)生多種中間代謝產(chǎn)物，如檸檬酸鹽、富馬酸、α-酮戊二酸(α-KG)和琥珀酸，這些中間代謝產(chǎn)物通過(guò)影響各種信號(hào)通路在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。

在脂多糖激活的巨噬細(xì)胞中，內(nèi)源性免疫抑制物如琥珀酸、富馬酸和衣康酸在體內(nèi)積聚，發(fā)揮一系列免疫調(diào)節(jié)作用。近年來(lái)，衣康酸等代謝物越來(lái)越受到科學(xué)家的關(guān)注。它們的抗炎作用已在免疫細(xì)胞中得到證實(shí)。

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102553

近日，來(lái)自同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們?cè)赗edox Biology雜志上發(fā)表了題為“The signaling pathways and therapeutic potential of itaconate to alleviate inflammation and oxidative stress in inflammatory diseases”的綜述性文章，該研究綜述了衣康酸減輕炎癥性疾病炎癥和氧化應(yīng)激的信號(hào)通路及治療潛力。

內(nèi)源性小分子是細(xì)胞功能的代謝調(diào)節(jié)器。衣康酸是一種關(guān)鍵分子，當(dāng)Krebs循環(huán)被擾亂時(shí)，它會(huì)在細(xì)胞中積聚。衣康酸是由線粒體基質(zhì)中的順式附子酸脫羧酶(ACOD_1)催化順式附子酸脫羧化而來(lái)的，也被稱為免疫反應(yīng)基因1(IRG1)。

研究表明，衣康酸通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)活性在調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和翻譯后修飾方面發(fā)揮重要作用。衣康酸也是新陳代謝、炎癥、氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)之間的重要橋梁。本文綜述了衣康酸及其衍生物和釋放衣康酸的化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和經(jīng)典途徑。

本文介紹了衣康酸的作用機(jī)制，包括對(duì)ATF3/IκBζ軸和I型干擾素的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，對(duì)Keap1、炎癥體、JAK1/STAT6途徑、TET2和TFEB的蛋白質(zhì)修飾調(diào)控，以及琥珀酸脫氫酶和糖酵解酶的代謝作用。

此外，本文還討論了衣康酸在自身免疫反應(yīng)、病毒、敗血癥和IRI引起的炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病中的作用。研究者希望這篇綜述中提供的信息將有助于增加對(duì)細(xì)胞免疫代謝的了解，并改善與炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的臨床治療。

衣康酸在不同炎癥和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的疾病中的作用，以及在這些引用的研究中使用的動(dòng)物和細(xì)胞模型

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免疫代謝的最新發(fā)展越來(lái)越引起研究人員的興趣，他們將注意力集中在內(nèi)源性代謝物、免疫和炎癥反應(yīng)之間的相互作用上。衣康酸是一種三氯乙酸循環(huán)衍生的代謝物，由于其潛在的抗炎作用和低毒性，是治療某些炎癥性疾病的有前途的靶點(diǎn)。

在這篇綜述中，研究者得出結(jié)論，衣康酸通過(guò)幾種方法調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，為代謝產(chǎn)物在炎癥治療中的使用提供了強(qiáng)有力的支持。DMF是富馬酸的一種衍生物，已被FDA批準(zhǔn)用于銀屑病的治療。DMF被認(rèn)為通過(guò)抑制GAPDH、激活Keap1/Nrf2信號(hào)通路和修改GSDMD來(lái)抑制體內(nèi)糖酵解和免疫細(xì)胞激活。

因此，衣康酸可能以與富馬酸類似的方式抑制炎癥和免疫反應(yīng)。此外，還有許多問(wèn)題值得進(jìn)一步探討。例如，衣康酸在體內(nèi)是如何產(chǎn)生的？有沒(méi)有衣康酸的受體？衣康酸衍生物在體內(nèi)是否起到與內(nèi)源性衣康酸相同的作用？

衣康酸對(duì)特定半胱氨酸殘基的修飾如何影響蛋白質(zhì)的功能？由于以前對(duì)衣康酸的研究是在細(xì)胞和動(dòng)物模型中進(jìn)行的，因此需要對(duì)衣康酸在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中的作用和具體機(jī)制進(jìn)行臨床研究，以證實(shí)先前的發(fā)現(xiàn)和結(jié)論，并推動(dòng)在炎癥性疾病的預(yù)防和治療方面的創(chuàng)新突破。（ Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Xuan Shi et al. The signaling pathways and therapeutic potential of itaconate to alleviate inflammation and oxidative stress in inflammatory diseases. Redox Biol. 2022 Dec;58:102553. doi: 10.1016/j.redox.2022.102553