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耐藥結核病（DR-TB）是病原體對抗結核藥物產生耐受性的疾病狀態，是一個全球健康風險問題，推動了結核病（TB）持續流行，增加了全球TB的發病率和死亡率。近期，發表于INTERNATIONAL JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES 的綜述對DR-TB的診斷和治療策略進行了介紹。

診斷

盡管培養技術不斷進步，但結核分枝桿菌（MTB）的生長仍很緩慢，表型藥敏試驗需要數周才能得出結果，且尚不能廣泛應用于新藥。

分子檢測越來越成為診斷和評估TB耐藥突變的首選方法。目前WHO推薦的分子檢測包括Xpert MTB/RIF（檢測利福平）和Xpert MTB/RIF Ultra（檢測利福平）、線性探針（針對一線抗結核藥物的FL-LPA以及喹諾酮類和二線抗結核藥物的SL-LPA）等。雖然現有的分子檢測可以為一些耐藥突變提供快速的結果，但無法覆蓋整個基因組和引起耐藥性的眾多突變。

全基因組測序（WGS）能夠用于精確MTB中耐藥的特定突變基因。有些已在臨床分離菌株中成功驗證，如利福平耐藥由rpoB和rpoC基因突變導致，異煙肼耐藥因katG和inhA基因突變導致等。但由于WGS依賴MTB的培養，因此速度緩慢，同時由于成本和專業技術要求標準化等特點其適用性受限。

下一代測序有望為WGS提供解決方案。已開發了較新的分子檢測方法，允許靶向擴增步驟，隨后對擴增子進行下一代測序。此外，靶向基因擴增和測序提供了存在MTB菌株的基因分型數據，以及其他分枝桿菌菌種的鑒定。從耐多藥結核病（MDR-TB）突變診斷和鑒定的進展來看，采用的分子檢測越來越側重結合靶向核酸擴增后進行下一代測序。這使可鑒定的突變增加并減少了周轉時間和成本。

治療策略

口服抗結核藥物方案使DR-TB的管理發生了改變，這些方案更有效且毒性更小，通常耐受性更好，可改善依從性和療效。根據WHO的最新推薦意見概述了治療DR-TB方案的原則，表1為WHO對MDR-TB藥物分類和建立長期MDR-TB方案的步驟。

表1構建長期 MDR-TB 方案的 WHO MDR-TB 藥物分類

DR-TB的治療需要至少4種藥物組成的方案以提高療效，降低復發率和防止耐藥性的進一步發展。

對于MDR-TB/利福平耐藥結核病（RR-TB）的患者〔i既往未接受二線TB藥物超過1個月ii藥物敏感性試驗（DST）中未出現氟喹諾酮耐藥性iii無廣泛肺結核疾病（空洞）或嚴重肺外結核（脊柱/中樞神經系統/粟粒性）〕，推薦的治療方案是含貝達喹啉短程口服方案：4-6個月的強化期服用Bdq(6個月)-Lfx/Mfx-Z-E-高劑量異煙肼（H）-Eto，繼續期口服5個月的Lfx/Mfx-Cfz-Z-E。強化期可從4個月延長至6個月（待痰涂片和培養轉陰），建議繼續期維持5個月。該方案中的所有藥物除Bdq外每日給藥一次，Bdq前2周每日給藥一次，之后22周每周給藥三次。可進行較少調整（即用Pto替換Eto或用Mfx替換Lfx）。但與Mfx相比，Lfx的不良事件更少，QTc延長更少，因此通常是首選藥物。同時主動的抗結核藥物安全監測和管理（aDSM）以及準確記錄、管理所有不良事件非常重要。

上述情況以外的患者需制定個體化長期治療方案。WHO推薦的藥物優先分組有助于該方案的設計(表1)，使用以下關鍵原則，包括至少三種A組藥物（即Bdq、Lfx/Mfx和Lzd）和至少一種B組藥物（Cs/Trd和/或Cfz）。若因耐藥性或耐受性，A和B組藥物不能滿足方案，則加入C組藥物。個體化較長方案持續時間為18個月。

6-9個月的Bdq、pretonamid和Lzd治療方案（BPaL）可用于先前未暴露于bedaquiline或Lzd（定義為＜2周）的MDR-TB/RR-TB/準廣泛耐藥結核病（pre-XDR-TB）患者。BPaL方案的使用需要aDSM。

此外，最近研究證據表明，MDR-TB是肺結核后遺癥（Post-TB Lung Disease）的原因之一，高達50%的患者在TB治療后發生阻塞性、限制性或混合性肺功能損傷，6 min步行試驗時運動耐量降低，生活質量下降，需要進行肺康復。

結語

DR-TB是全球TB防治的威脅和障礙，需要對診斷、藥物和TB醫療管理給予更多的研究，提高檢出率和獲得治療的機會，更好地控制這一流行病。

參考資料：

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2.潘麗萍,張宗德.耐藥結核病診治進展[J].北京醫學,2021,43(09):844-846.DOI:10.15932/j.0253-9713.2021.09.00

3.凌曦,王璐,張澤文,劉禮榮,戴江紅,李凡卡.全基因組測序技術在結核病分子流行病學中的應用進展[J].中國感染控制雜志,2022,21(04):399-403.

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