載脂蛋白E是主要的脂質載體之一，負責將脂質運送到細胞和組織中，以調節血脂水平。而這種APOE亞型依賴的潛在機制仍然是謎。

2022年1月2日，西湖大學施一公團隊在 Cell Research 期刊發表了題為：LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4 的研究論文。

APOE4是阿爾茨海默病最強的遺傳風險因子，該研究發現，LilrB3是APOE4特異性免疫細胞表面受體。由于LilrB3在淋巴細胞中大量表達，它可能在細胞清除β-淀粉樣蛋白（Aβ）中發揮作用。LilrB3-APOE4相互作用引發的干擾素刺激基因（ISG）激活可能最終阻礙小膠質細胞的吞噬功能，促進Aβ沉積，從而增加阿爾茨海默病（AD）發病風險。

APOE的免疫調節作用最初是作為血漿脂蛋白對T細胞增殖抑制作用的一部分被發現的。APOE蛋白抑制T細胞增殖和中性粒細胞激活，調節巨噬細胞功能，促進脂質抗原呈遞，調節炎癥和氧化。例如，多發性硬化癥（MS）患者的APOE4會加速腦組織功能喪失，導致早期認知障礙。

此外，APOE不同亞型在神經學和神經退行性疾病如阿爾茨海默病（AD）中也發揮著重要作用。例如，APOE4能夠顯著增加阿爾茨海默病發病風險，是阿爾茨海默病最強的遺傳風險因子，40%-50%的阿爾茨海默病患者都存在APOE4。當有一個拷貝的APOE4時，阿爾茨海默病患病風險將增加3倍，當兩個拷貝都是APOE4時，患病風險將提高8-12倍。而APOE2則能夠顯著降低阿爾茨海默病風險。

之前的研究表明APOE在β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積中發揮作用，此外，許多研究證據顯示免疫系統功能障礙在阿爾茨海默病病理中發揮關鍵作用。特別是小膠質細胞的異常激活，導致神經毒性細胞因子釋放和突觸修剪，與記憶喪失和阿爾茨海默病的發展有關。在Tau蛋白病小鼠模型中，與APOE2相比，敲入APOE4基因會導致小膠質細胞明顯更強的激活。

在這項研究中，研究團隊確定LilrB3（白細胞免疫球蛋白樣受體B3）是APOE4的候選免疫細胞表面受體，而不是APOE2。該研究解析了LilrB3-APOE4二元復合物的平均分辨率為3.0Å的冷凍電鏡結構，為LilrB3特異性識別APOE4提供了結構基礎。

該研究證明，APOE4特異性地與LilrB3（白細胞免疫球蛋白樣受體B3）相互作用。LilrB3胞外結構域（ECD）的兩個不連續免疫球蛋白樣結構域識別APOE4的N端結構域（NTD）上帶正電荷的表面模塊。

進一步的原子結構解析揭示了兩個APOE4分子如何特異性地與兩個LilrB3分子結合，通過形成異質四聚體復合物將它們的細胞內信號基序接近。與進一步的生化和結構分析一致，APOE4，而不是APOE2，以Lilrb3依賴的方式激活人類小膠質細胞進入促炎狀態。

總的來說，這項研究確定了LilrB3可能是APOE4的免疫細胞表面受體，這有助于理解載脂蛋白E各亞型的生物學功能和疾病相關意義。

LilrB3識別APOE4的結構基礎

這也是首次在結構上闡明APOE結合受體復合物，揭示了關于APOE亞型特異性和受體介導信號的線索。