由Randal J. Kaufman博士領導的研究發現，肝細胞中錯誤折疊的蛋白質有助于肝癌的發展，為世界上最致命的疾病之一的神秘起源提供了新的線索。這項研究結果發表在《分子治療》雜志上，也有助于提高某些血友病基因療法的安全性。

“肝癌的發展需要很多年，但它是美國癌癥相關死亡中增長最快的原因之一，”Kaufman說，“關于導致肝癌的原因仍有很多謎團，我們的研究結果首次表明，肝細胞中錯誤折疊的蛋白質起著關鍵作用。在開發幫助肝臟產生蛋白質的治療方法時，如血友病a的治療方法時，需要考慮到這種影響。”

每年大約有400個嬰兒出生時患有血友病A，這是一種由一種叫做因子VIII (FVIII)的凝血蛋白缺乏引起的出血疾病。血友病B有類似的癥狀，但更罕見，是由不同的蛋白質缺乏引起的。如果不及時治療，這兩種疾病都可能致命。

“多年前，治療血友病的唯一方法是從人類血液中分離出的蛋白質，這對患者來說有很大的風險，值得慶幸的是，這種情況已經不再存在，但我們仍有很長的路要走，才能使這種疾病的治療對每個人都安全、有效和經濟。”

因子VIII通常由肝臟內皮細胞制造。蛋白質替代療法是目前A型血友病的標準治療方法，其工作原理是給患者注射實驗室培養的哺乳動物細胞產生的FVIII。雖然這種方法是有效的，但它也是昂貴和低效的。更重要的是，這種方法并不能治愈疾病，患者必須在一生中繼續接受治療。

基因療法通過幫助肝細胞(肝臟的主要細胞類型)制造自己的凝血蛋白，避免了標準血友病治療的一些缺陷。這種方法目前正在進行臨床試驗研究，最近已被FDA批準用于血友病b。針對血友病A的基因療法也不遠了——今年早些時候，它已獲得歐盟的有條件批準。

然而，基因治療血友病A有一個主要的缺點:通過基因治療產生的FVIII版本經常不能折疊成正確的形狀，使其既無用又危險。

Kaufman說:“當錯誤折疊的蛋白質積累起來時，會給細胞帶來很大的壓力，這是包括癌癥在內的許多疾病的核心。”“血友病的基因治療可以改變我們對這種疾病患者的護理方式，但需要考慮蛋白質錯誤折疊對肝細胞的影響，以確保這些治療的安全性和持久性。”

為了了解肝細胞中FVIII的錯誤折疊是否會引發肝癌，研究人員幫助兩組小鼠產生了以不同速率錯誤折疊的FVIII版本。小鼠還被喂食高脂肪飲食，以加速肝臟腫瘤的發展。這很重要，因為慢性肝臟應激通常是肝癌的前兆。

在研究結束時，所有擁有更多錯誤折疊蛋白質的小鼠都患上了肝癌，而另一組只有58%的小鼠患上了肝癌。

“我們發現了FVIII錯誤折疊與肝癌發展之間的直接聯系。”

研究結果表明，血友病的基因治療可能會增加某些患者在多年治療后患肝癌的風險。他們還建議，通過密切監測接受這些治療的患者，并開發可用于基因治療應用的更好折疊的FVIII變體，可以降低這種風險。

在世界血友病聯合會和國家血友病基金會任職的醫學博士、博士Glenn Pierce說:“這項研究除了對血友病進行基因治療外，還有潛在的深遠的普遍意義。”他還在同一版的《分子療法》上與人合作撰寫了一篇關于考夫曼研究的評論。“研究結果表明，肝臟中蛋白質的表達錯誤折疊，從而引起細胞應激，然后對肝臟進行第二次損傷，如高脂肪飲食，可能會導致惡性腫瘤。”

這項研究得到了美國國立衛生研究院的資助(CA198103, DK113171, P30DK120515, P01HL160472和T32DK007494)。

Journal Reference:

1. Audrey Kapelanski-Lamoureux, Zhouji Chen, Zu-Hua Gao, Ruishu Deng, Anthoula Lazaris, Cynthia Lebeaupin, Lisa Giles, Jyoti Malhotra, Jing Yong, Chenhui Zou, Ype P. de Jong, Peter Metrakos, Roland W. Herzog, Randal J. Kaufman. Ectopic clotting factor VIII expression and misfolding in hepatocytes as a cause for hepatocellular carcinoma. Molecular Therapy, 2022; 30 (12): 3542 DOI: 10.1016/j.ymthe.2022.10.004