非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 中的間變性淋巴瘤激酶 (ALK) 改變可以用多種 ALK 靶向藥物有效治療。第一代ALK抑制劑克唑替尼在無進(jìn)展生存期（PFS）的延長上優(yōu)于化療，獲批后，塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、恩沙替尼等新一代ALK抑制劑相繼問世。最近，一種強(qiáng)效的第三代 ALK 抑制劑勞拉替尼已獲得FDA的批準(zhǔn)，用于 ALK 陽性 (ALK+) NSCLC 的一線治療。這些藥物具有可控的毒性特征。然而，對(duì) ALK 抑制劑的反應(yīng)通常不持久，并且獲得性耐藥可能會(huì)作為在靶或脫靶改變的形式發(fā)生。靶向ALK抑制劑正在研究以探索耐藥機(jī)制和超越進(jìn)展的最佳治療方案，并努力開發(fā)更新一代的 ALK 抑制劑。

一、ALK+ NSCLC

患者的特征

NSCLC 約占肺癌的 80%，其中 ALK+ NSCLC 占 3%–7%。ALK 是一種原癌基因，它編碼主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)的間變性淋巴瘤激酶。ALK 信號(hào)在癌細(xì)胞中主要通過三種機(jī)制被激活：基因融合、基因擴(kuò)增和激活點(diǎn)突變。

ALK+ NSCLC 患者往往更年輕，沒有吸煙史，并且腺癌是最常見的組織學(xué)亞型。最近的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，與非 ALK+ 患者相比，ALK+ NSCLC 患者的血栓栓塞發(fā)生率增加。真實(shí)世界的數(shù)據(jù)還表明 ALK 重排 NSCLC 患者靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。

二、NSCLC 中的 ALK 靶向治療

目前批準(zhǔn)用于晚期 ALK+ NSCLC 的六種 ALK TKI 分為三代。藥物靶點(diǎn)、FDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)癥、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)總結(jié)如下。

 

第一代 ALK TKI

1. 克唑替尼（crizotinib）

克唑替尼是一流的第一代 ALK TKI，其開發(fā)徹底改變了 ALK+ NSCLC 的治療。克唑替尼是受體酪氨酸激酶 ALK、ROS1 和 c-MET 的小分子抑制劑。在 I 期和 II 期研究中，克唑替尼在晚期 ALK 陽性 NSCLC 患者中表現(xiàn)出持久的反應(yīng)導(dǎo)致 FDA 在 2016 年加速批準(zhǔn)。在 III 期研究 PROFILE 1007 中，與化療相比，克唑替尼首先顯示出 PFS 改善一線和以前接受過治療的患者。

然而，克唑替尼的藥代動(dòng)力學(xué)失敗主要是由于其血腦屏障滲透性差，而 CNS 是克唑替尼的常見進(jìn)展部位 。接受克唑替尼治療的患者實(shí)際上會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥性。L1196M、G1269A 和 C1156Y 突變會(huì)改變 ATP 結(jié)合口袋的結(jié)構(gòu)，從而阻止克唑替尼與 ALK 結(jié)合。

第二代 ALK TKI

第二代 ALK-TKIs 阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼是為克服克唑替尼耐藥而開發(fā)的，它們對(duì)克唑替尼耐藥的 ALK+ NSCLC 患者表現(xiàn)出強(qiáng)大的活性。

1.阿來替尼（alectinib）

阿來替尼是一種對(duì) ALK 具有高度選擇性的下一代抑制劑。與克唑替尼相比，阿來替尼不是 P-糖蛋白底物，對(duì)血腦屏障的滲透性更好。基于兩項(xiàng)單臂試驗(yàn)（NP28761 和 NP28673），阿來替尼于 2015 年被 FDA 批準(zhǔn)用于二線治療，其中包括 225 名每天兩次口服阿來替尼 600 mg 的患者。J-ALEX 試驗(yàn)是第一項(xiàng)表明第二代 ALK 抑制劑阿來替尼具有 PFS 優(yōu)勢(shì)并且比每天兩次 300 毫克劑量的克唑替尼更耐受的研究。基于阿來替尼 600 mg 每天兩次的 III 期 ALEX 試驗(yàn)，阿來替尼于 2017 年被 FDA 批準(zhǔn)用于 ALK+ NSCLC 的一線治療。

在 J-ALEX 研究的最終分析中，與克唑替尼相比，阿來替尼沒有實(shí)現(xiàn)總生存 (OS) 獲益，這反映出交叉到一線后治療可能會(huì)極大地影響 OS，尤其是在 ALK+ NSCLC 中可以從所有 ALK TKI 中獲得顯著益處。一項(xiàng)前瞻性真實(shí)世界研究調(diào)查了在初始克唑替尼未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的 ALK+ NSCLC 患者中改用阿來替尼的策略【1】。結(jié)果表明，盡早從克唑替尼轉(zhuǎn)換為阿來替尼可能是一個(gè)可行的選擇，并可能促進(jìn)更好的治療依從性。

2.布格替尼（brigatinib） 

布格替尼已被證明可以克服對(duì)第一代和第二代ALK TKI的耐藥性。在接受過克唑替尼治療（ALTA 試驗(yàn)）和未接受過克唑替尼治療（ALTA-1L 試驗(yàn)）的 ALK+ NSCLC 患者中，布格替尼顯示出有前途的抗腫瘤活性，包括對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移的顯著活性【2】。

布格替尼在克唑替尼難治性ALK陽性 NSCLC 中的顱內(nèi)療效和最佳靶病灶反應(yīng)

在 ALTA-1L 的最終分析中，無論 ALK 融合變體或 TP53 突變狀態(tài)如何，布格替尼都顯示出優(yōu)于克唑替尼的療效，尤其是在基線腦轉(zhuǎn)移患者中。在一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析中，與阿來替尼相比，布格替尼在 CNS 轉(zhuǎn)移亞組中的療效排名最高，而阿來替尼在總?cè)巳褐械寞熜琶罡摺?】。

ALK抑制劑在無進(jìn)展生存期（療效）和 G3–5AAE（安全性）方面對(duì)總體患者人群的療效和安全性的累積排序 (SUCRA) 值下的表面散點(diǎn)圖。ALC，阿來替尼；CRZ，克唑替尼；BRG，布格替尼

一般來說，布格替尼的耐受性良好；然而，早發(fā)性肺毒性引起了一些擔(dān)憂。ATOMIC ARI-AT-002 試驗(yàn) ( NCT02706626 ) 正在進(jìn)行，以評(píng)估 ALK+ NSCLC 患者在第二代 ALK 抑制劑治療后布格替尼對(duì) ALK 耐藥突變的療效。一項(xiàng)在一線 ALK+ NSCLC 中比較布格替尼與阿來替尼的III 期 ALTA-3 試驗(yàn) ( NCT03596866 ) 也在進(jìn)行中 。

3. 塞瑞替尼（ceritinib）

塞瑞替尼于2014 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?ALK 陽性患者，并于2017 年作為一線治療藥物。批準(zhǔn)基于ASCEND-1和 ASCEND-2 研究。

在 II 期 ASCEND-2 研究中，經(jīng)過克唑替尼預(yù)處理的 ALK+ NSCLC 接受標(biāo)準(zhǔn)劑量 750 mg 每天的塞瑞替尼治療，客觀緩解率 (ORR) 達(dá)到 38.6%。一項(xiàng) I 期三臂 ASCEND-8 研究表明，與空腹服用 750 毫克相比，塞瑞替尼450 毫克飯后顯示出相似的療效和更低的胃腸道毒性。

兩項(xiàng)隨機(jī) III 期試驗(yàn)比較了塞瑞替尼與一線標(biāo)準(zhǔn)化療 (ASCEND-4) 或二線 (ASCEND-5) 療效。然而，ASCEND-4 和 ASCEND-5 中塞瑞替尼的毒性特征表明，與化療相比，由于不良事件 (AE) 而導(dǎo)致的劑量中斷和調(diào)整頻率更高。在 ALK+ NSCLC 中比較塞瑞替尼與阿來替尼的真實(shí)世界數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在 ALK+ NSCLC 中，與塞瑞替尼相比，阿來替尼暴露與更長的 OS 相關(guān) [4]。

來自 ASCEND-8 研究的藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 數(shù)據(jù)使 FDA 批準(zhǔn)塞瑞替尼 450 mg QD，與食物一起服用。

4. 恩沙替尼（ensartinib）

恩沙替尼是一種基于氨基噠嗪的小分子，可抑制 ALK。2020年獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，用于此前接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對(duì)克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

比較恩沙替尼與克唑替尼一線治療 ALK+ NSCLC 的 III 期 eXalt3 研究數(shù)據(jù)顯示，恩沙替尼組和克唑替尼組中位無進(jìn)展生存（PFS）分別為25.8和12.7月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。顱內(nèi)應(yīng)答率方面來看，恩沙替尼也是碾壓克唑，兩組腦轉(zhuǎn)移患者ORR分別為64%和21%。

 

第三代 ALK TKI

1.勞拉替尼 （lorlatinib）

勞拉替尼是第 3代 ALK TKI，是一種小而緊湊的大環(huán)抑制劑。在序貫 ALK-TKI 治療后，在勞拉替尼耐藥細(xì)胞或患者樣本中發(fā)現(xiàn)了多種復(fù)合 ALK 突變。勞拉替尼可以抑制 G1202R 突變，但不能抑制復(fù)合突變 。勞拉替尼于 2018 年被 FDA 批準(zhǔn)用于 ALK+ NSCLC 的二線或三線治療。

比較勞拉替尼與克唑替尼的 III 期 CROWN 研究實(shí)現(xiàn)了 HR 0.28 的同類最佳差異 PFS 獲益，基于此在 2021 年 3 月獲得 FDA 的一線批準(zhǔn)。通過盲法獨(dú)立中央審查評(píng)估的確認(rèn)客觀反應(yīng)的患者百分比，勞拉替尼明顯高于克唑替尼（76% [95% CI，68 至 83] 對(duì) 58% [95% CI，49 至 66]）。在基線時(shí)有可測(cè)量的 CNS 轉(zhuǎn)移的 30 名患者中，勞拉替尼組 82%（95% CI，57 至 96）和克唑替尼組 23%（95% CI，5 至 54）有顱內(nèi)反應(yīng)。

意向治療人群和基線腦轉(zhuǎn)移患者的客觀反應(yīng)。

三、正在研究的第四代 ALK TKI

順序使用對(duì) ALK“單突變體”有活性的 ALK TKI 將導(dǎo)致雙 ALK 耐藥突變。已開發(fā)出TPX-0131、NVL-655等第四代ALK TKI，具有“雙突變活性”。

TPX-0131 是一種緊湊型大環(huán)抑制劑，其設(shè)計(jì)完全適合 ATP 結(jié)合口袋。它可以降低對(duì)各種 ALK TKI 耐藥突變的易感性. TPX-0131除了對(duì)大多數(shù)單一耐藥突變敏感外，對(duì)G1202R+L1198F、G1202R+L1196M、L1196M+L1198F、G1202R+C1156F等復(fù)合突變也有效。

另一種第 4 代 ALK TKI，NVL-655，是一種腦滲透性小分子抑制劑，具有抗溶劑前沿耐藥突變的活性，如 G1202R、G1202R+L1196M 和 G1202R+G1269A 。此外，NVL-655 顯示出腦外顯率，以開辟治療腦轉(zhuǎn)移的潛力，同時(shí)避免脫靶 CNS 不良事件。

四、如何選擇最佳的一線治療？

與非致癌基因驅(qū)動(dòng)的 NSCLC 亞型相比，ALK+ NSCLC 具有更高的腦轉(zhuǎn)移傾向。與第一代ALK TKI相比，第二代和第三代ALK TKI對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效更佳。塞瑞替尼在 ALK-TKI 初治和預(yù)處理患者中的顱內(nèi) ORR 為 35%–73%，顱內(nèi)疾病控制率 (DCR) 為 61%–86% 。阿來替尼在臨床試驗(yàn)中的顱內(nèi) ORR 和顱內(nèi) DCR 分別為 54%–81% 和 78%–90% 。布格替尼 在 CNS 中表現(xiàn)出令人鼓舞的活性，顱內(nèi) ORR 為 42%–73%，顱內(nèi) DCR 為 83%–93% 。

一項(xiàng)薈萃分析調(diào)查了 ALK TKI 在治療腦轉(zhuǎn)移的 ALK+ NSCLC 患者中的作用，這些患者接受過或未接受過放療和/或化療 【5】。結(jié)果證實(shí)，與克唑替尼相比，第二代 ALK TKI（阿來替尼、布格替尼和塞瑞替尼）的顱內(nèi)控制效果更好。

恩沙替尼的顱內(nèi) ORR 為 63.6%–70%，顱內(nèi) DCR 為 98%–100% 。勞拉替尼在一線治療中的顱內(nèi) ORR 為 61%–66% 。勞拉替尼在第二代 ALK TKI 預(yù)處理的患者中也顯示出顯著的顱內(nèi)活性，有或沒有基線 CNS 轉(zhuǎn)移 。該證據(jù)表明，對(duì)無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者停止腦放療并在進(jìn)展期間使用放療可能是一種選擇。有必要進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)以確認(rèn)該策略的有效性。

ALK+ NSCLC 的治療策略。

五、結(jié)論

ALK+ NSCLC的治療算法正變得越來越復(fù)雜。新一代 TKI 具有更好的 CNS 穿透血腦屏障的能力，從而提高顱內(nèi)反應(yīng)率并預(yù)防腦轉(zhuǎn)移。仍然缺乏所有 ALK TKI 之間的直接比較，當(dāng)前克服開發(fā)更有效藥物的挑戰(zhàn)對(duì)于提高 ALK+ NSCLC 的未來存活率至關(guān)重要。

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