敗血癥是一種危及生命的疾病，由身體對感染的過度反應(yīng)引起，導致它損傷自己的組織和器官。已知的第一次提到“敗血癥”可以追溯到2700多年前，當時希臘詩人荷馬用它作為單詞“sepo”的衍生詞，意思是“我腐爛了”。

盡管人們對敗血癥背后的免疫機制有了巨大的了解，但它仍然是一個主要的醫(yī)療問題，每年影響美國75萬人，全球近5000萬人。2017年，敗血癥在全球造成1100萬人死亡，是美國最昂貴的疾病，每年花費超過數(shù)百億美元。

我們是研究某些類型的細菌在感染期間如何與細胞相互作用的研究人員。我們想確切地了解過度反應(yīng)的免疫反應(yīng)是如何導致有害甚至致命的影響，如敗血癥。在我們最近發(fā)表在《Science Immunology》上的研究中，我們發(fā)現(xiàn)了可能引發(fā)敗血癥死亡的細胞和分子。

TNF在自身免疫和敗血癥中的作用

當免疫細胞識別入侵病原體的成分時，人體對感染的反應(yīng)就開始了。然后這些細胞釋放細胞因子等分子，幫助消除感染。細胞因子是一組廣泛的小蛋白質(zhì)，可以招募其他免疫細胞到感染或損傷部位。

雖然細胞因子在免疫反應(yīng)中起著重要作用，但過度和不受控制的細胞因子產(chǎn)生可導致與敗血癥相關(guān)的危險細胞因子風暴。細胞因子風暴首先出現(xiàn)在移植物抗宿主病的背景下，由移植并發(fā)癥引起。它們也可能發(fā)生在病毒感染期間，包括COVID-19。這種不受控制的免疫反應(yīng)可導致多器官衰竭和死亡。

在現(xiàn)有的數(shù)百種細胞因子中，腫瘤壞死因子(TNF)是最有效的，在過去近50年里被研究得最多的。

腫瘤壞死因子之所以得名，是因為當免疫系統(tǒng)受到一種叫做柯利毒素的細菌提取物刺激時，它能誘導腫瘤細胞死亡。柯利毒素是以一個多世紀前發(fā)現(xiàn)這種毒素的研究人員命名的。這種毒素后來被認為是脂多糖，或稱為LPS，是某些類型細菌外膜的一種成分。LPS是已知TNF最強的觸發(fā)因子，TNF一旦處于警戒狀態(tài)，就會幫助免疫細胞招募到感染部位，以消滅入侵的細菌。

在正常情況下，TNF促進細胞存活和組織再生等有益過程。然而，必須嚴格調(diào)控TNF的產(chǎn)生，以避免持續(xù)的炎癥和免疫細胞的持續(xù)增殖。不受控制的TNF產(chǎn)生可導致類風濕關(guān)節(jié)炎和類似炎癥狀況的發(fā)展。

在感染條件下，TNF也必須嚴格調(diào)控，以防止炎癥和過度活躍的免疫反應(yīng)造成過度的組織和器官損傷。當感染期間TNF不受控制時，會導致敗血癥。幾十年來，感染性休克的研究都是通過調(diào)查對細菌LPS的反應(yīng)來建模的。在該模型中，LPS激活某些免疫細胞，從而觸發(fā)炎癥細胞因子(特別是TNF)的產(chǎn)生。這會導致免疫細胞過度增殖、聚集和死亡，最終導致組織和器官損傷。太強烈的免疫反應(yīng)不是一件好事。

研究人員已經(jīng)證明，阻斷TNF活性可以有效治療多種自身免疫性疾病，包括類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病。過去幾十年，TNF阻滯劑的使用急劇增加，市場規(guī)模約為400億美元。

然而，TNF阻滯劑未能成功預(yù)防COVID-19感染和敗血癥引起的細胞因子風暴。這在一定程度上是因為，盡管經(jīng)過了多年的研究，TNF究竟是如何觸發(fā)其對人體的毒性作用的，人們?nèi)匀恢跎佟?/p>

研究敗血癥可能會為TNF如何介導免疫系統(tǒng)對感染的反應(yīng)提供一些線索。在急性炎癥情況下，如敗血癥，TNF阻滯劑不能很好地解決TNF過剩。然而，對小鼠的研究表明，中和TNF可以防止動物死于細菌性LPS。盡管研究人員還不了解這種差異的原因，但它強調(diào)了進一步了解TNF如何導致敗血癥的需要。

已知骨髓中產(chǎn)生的血細胞或髓系細胞是TNF的主要生產(chǎn)者。所以我們想知道髓細胞是否也介導TNF誘導的死亡。

首先，我們確定了哪些特定的分子可能對TNF誘導的死亡提供保護。當我們給小鼠注射致死劑量的TNF時，我們發(fā)現(xiàn)缺乏TRIF或CD14(這兩種蛋白質(zhì)通常與細菌LPS的免疫反應(yīng)相關(guān)，但與TNF無關(guān))的小鼠存活率有所提高。這一發(fā)現(xiàn)與我們早期的工作相吻合，我們發(fā)現(xiàn)這些因素是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物的調(diào)節(jié)因子，該蛋白復(fù)合物控制著LPS對細胞死亡和炎癥的反應(yīng)。

接下來，我們想弄清楚哪些細胞參與了TNF誘導的死亡。當我們在兩種特定類型的髓系細胞(中性粒細胞和巨噬細胞)中缺乏這兩種蛋白質(zhì)的小鼠中注射致死劑量的TNF時，小鼠的敗血癥癥狀減輕，生存率提高。這一發(fā)現(xiàn)將巨噬細胞和中性粒細胞定位為TNF介導小鼠死亡的主要觸發(fā)因素。

我們的研究結(jié)果還表明TRIF和CD14是膿毒癥的潛在治療靶點，具有減少細胞死亡和炎癥的能力。