化療是癌癥治療的支柱，但殘留的癌細胞會持續存在并導致腫瘤復發。這一過程涉及一種稱為磷脂酰絲氨酸(PS)的脂質，它通常存在于腫瘤細胞膜的內層，但在化療藥物的作用下會遷移到細胞表面。從表面上看，PS作為一種免疫抑制劑，保護剩余的癌細胞免受免疫系統的傷害。  

皮特大學的研究人員發現，使用化療藥物氟尿嘧啶和oxoplatin (FuOXP)導致Xkr8水平升高，Xkr8是一種控制PS在細胞膜上分布的蛋白質。這一發現表明，阻斷Xkr8可以防止癌細胞將PS轉移到細胞表面，使免疫細胞能夠清除化療后滯留的癌細胞。

根據發表在《Nature Nanotechnology》雜志上的一項新研究，匹茲堡大學的研究人員已經開發出了抗癌納米顆粒，可以同時提供化療和一種新的免疫療法。這種新的免疫療法可以抑制參與免疫抑制的基因，當與化療結合并包裝成納米顆粒時，已被證明可以有效地縮小結腸癌和胰腺癌小鼠模型中的腫瘤。       

“我們的研究有兩個創新方面:發現了新的治療靶點和一種新的納米載體，它在免疫治療和化療藥物的選擇性遞送方面非常有效，”資深作者、醫學博士、博士、皮特藥學院藥理學教授、UPMC Hillman癌癥中心研究員Song Li說。“我對這項研究感到興奮，因為它具有高度的轉譯性。我們還不知道我們的方法是否對患者有效，但我們的研究結果表明，它有很大的潛力。”

提出了化療FuOXP如何導致腫瘤的免疫抑制的策略，但一種新的免疫療法，阻斷一種名為Xkr8的蛋白質的表達，可以重新激活免疫系統。這項新研究發現，FuOXP導致Xkr8水平的增加，Xkr8是一種將PS重新分配到細胞表面的蛋白質，由于更多的t調節細胞和促進腫瘤的M2巨噬細胞而導致免疫抑制。然而，當研究人員用siRNA阻斷Xkr8的表達時，PS仍然停留在細胞膜的內層，通過增加抗腫瘤T細胞、M1巨噬細胞和樹突細胞的數量來增強免疫系統。

在最近發表在《Cell Reports》上的一項獨立研究中，皮特大學免疫學助理教授Yi-Nan Gong博士也將Xkr8確定為一種新的治療靶點，以促進抗腫瘤免疫反應。               

Song Li和他的團隊設計了一種稱為短干擾RNA (siRNA)的遺傳密碼片段，它可以關閉特定蛋白質的產生——在這種情況下是Xkr8。在將siRNA和FuOXP一起包裝成雙作用納米顆粒后，下一步是將它們靶向于腫瘤。

納米顆粒通常太大，無法穿過健康組織的完整血管，但它們可以到達癌細胞，因為腫瘤有時有發育不良的血管，血管上有孔，可以讓它們通過。但是這種靶向腫瘤的方法是有限的，因為許多人類腫瘤沒有足夠大的孔讓納米顆粒通過。

“就像把人從河的一邊運送到另一邊的渡輪一樣，我們希望開發一種機制，讓納米顆粒能夠在不依賴于孔洞的情況下穿過完整的血管，”Song Li說。

為了開發這樣的渡輪，研究人員用硫酸軟骨素和聚乙二醇裝飾納米顆粒的表面。這些化合物通過與腫瘤血管和腫瘤細胞上常見的細胞受體結合，延長它們在血液中的停留時間，從而幫助納米顆粒靶向腫瘤，避免健康組織。

當注射到小鼠體內時，大約10%的納米顆粒進入了小鼠的腫瘤，這比大多數其他納米載體平臺有了顯著的改進。先前對已發表研究的分析發現，平均而言，只有0.7%的納米顆粒劑量達到了目標。與單獨含有化學藥物FuOXP的納米顆粒相比，雙作用納米顆粒顯著減少了免疫抑制PS向細胞表面的遷移。        

接下來，研究人員在結腸癌和胰腺癌的小鼠模型中測試了他們的平臺。與接受安慰劑或FuOXP劑量的動物相比，接受含有FuOXP和siRNA的納米顆粒治療的動物具有更好的腫瘤微環境，具有更多的抗癌T細胞和更少的免疫抑制調節性T細胞。結果，與只接受一種治療的小鼠相比，接受siRNA-FuOXP納米顆粒的小鼠腫瘤大小顯著減小。

根據Li的說法，這項研究還指出了將FuOXP-siRNA納米顆粒與另一種稱為檢查點抑制劑的免疫療法結合的潛力。像PD-1這樣的免疫檢查點就像免疫系統的剎車，但檢查點抑制劑的作用是釋放剎車，幫助免疫細胞對抗癌癥。

研究人員發現，無論是否含有siRNA, FuOXP納米顆粒都會增加PD-1的表達。但當他們加入PD-1抑制劑藥物時，聯合療法在小鼠體內的腫瘤生長和存活方面有了顯著改善。

他們的目標是將他們的新療法轉化為臨床，該團隊現在正尋求通過更多的實驗來驗證他們的發現，并進一步評估潛在的副作用。

“Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy” by Yuang Chen, Yixian Huang, Qinzhe Li, Zhangyi Luo, Ziqian Zhang, Haozhe Huang, Jingjing Sun, LinXinTian Zhang, Runzi Sun, Daniel J. Bain, James F. Conway, Binfeng Lu and Song Li, 24 November 2022, Nature Nanotechnology.
DOI: 10.1038/s41565-022-01266-2

“Mobilizing phospholipids on tumor plasma membrane implicates phosphatidylserine externalization blockade for cancer immunotherapy” by Weihong Wang, Shaoxian Wu, Zhanpeng Cen, Yixin Zhang, Yuang Chen, Yixian Huang, Anthony R. Cillo, Joshua S. Prokopec, Giovanni Quarato, Dario A.A. Vignali, Jacob Stewart-Ornstein, Song Li, Binfeng Lu and Yi-Nan Gong, 1 November 2022, Cell Reports.
DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111582