印第安納大學醫學院的研究人員在一種男性特異性蛋白質-DNA復合體中發現了一種分子“夾緊”機制，這種復合體的突變會導致性別逆轉:孩子有XY染色體但身體是女性，這種情況被稱為斯威爾綜合征。這種夾鉗利用了一種水分子，在男性發育初期連接男性因子(SRY)和DNA控制位點。

研究重點是SRY(酪氨酸)中一個保守的芳香殘基被一個密切相關的芳香殘基(苯丙氨酸)微妙地取代。臨床突變，由一個可生育的XY父親和他不育的XY女兒共享，將胚胎男性開關置于遺傳功能的邊緣。這兩個芳香環在蛋白質結構上似乎是可互換的，但它們在蛋白質-DNA復合物中錨定橋接水分子的能力不同。

生物化學和分子生物學系主任、醫學博士邁克爾·韋斯(Michael Weiss)說:“SRY是一個關鍵酪氨酸中的氧原子，失去一個原子會損害男性發育的健壯性。通常情況下，父親有XY染色體，女兒有XX染色體，但在一些家庭中，女兒可能有XY染色體，因為SRY基因發生了突變。性染色體可以在進化的時間尺度上退化，導致新的上游開關被招募，因為男性決定通路向后生長。從生物化學的角度來看，這些最初的步驟可能是微不足道的。”

在這項研究中，研究人員重點研究了SRY DNA結合域的72位，這在以前沒有被認為是特別感興趣的位置。然而，研究人員發現，酪氨酸在這個位置可以使水介導的動力學鉗的操作，延長蛋白質-DNA復合物的壽命。這種機制在所有哺乳動物SRY因子中都是保守的，并且在多細胞(和一些單細胞)動物的相關開關因子家族中廣泛觀察到。后一個家族被稱為“SOX”(SRY相關HMG盒子)，是后生動物模式和發育的基礎。

研究人員最近在《內分泌學前沿》雜志上發表了兩篇關于他們工作的論文。第一篇文章描述了他們對72號盒子的研究結果，第二篇文章描述了水介導的鉗位機制是如何工作的。Weiss說他們稱之為“humpty-dumpty”模型，因為在沒有水介導的鉗子的情況下，男性決定的蛋白質- DNA復合物會加速分解。

“因為SRY的正常和突變版本在標準實驗分析中非常相似，”生物化學和分子生物學系助理研究教授、這項新研究的第一作者Joseph D. Racca博士說。“發現水介導的機制花了幾年時間。該系統中邊界水分子的分子動力學(MD)模擬提供了關鍵的見解。”

Weiss說:“在MD模擬中，一個獨特的水分子被酪氨酸錨定，作為連接DNA的橋梁:這個特殊的水合作用位置占據了數千皮秒，然后它就會離開。但隨后，散裝溶劑中的另一個水分子幾乎會立即跳到它的位置，恢復橋梁。”

從酪氨酸到苯丙氨酸的微妙變化改變了這種水合作用，從72號位置傳播的擾動預計會破壞結構域尾部連續的蛋白質-DNA接觸。分離尾巴會加速蛋白質- DNA復合物的解離，可能是目標基因上的男性特異性基因調控組合。

由于Swyer綜合征而導致性別分化差異的XY女性兒童缺乏功能性卵巢，并有患罕見形式的早發型性腺癌的風險。認識到這種綜合征非常重要，可以在癌癥開始前進行手術切除性腺。除此之外，患病女性的子宮和產道都是正常的，因此她們可以在捐贈的卵子體外受精后生育孩子。

Weiss說類似的突變也會發生在SOX基因中，導致各種出生缺陷或疾病。

Weiss說:“Swyer突變提供了線索，幫助我們了解廣泛的SOX疾病，并可能為不同的醫學領域(如再生醫學或癌癥)帶來更大的改進方案。因此，這一發現遠遠超出了性別決定的范疇，因為SRY是一種原型開關。”

Yen-Shan Chen, Joseph D. Racca, Michael A. Weiss. Tenuous Transcriptional Threshold of Human Sex Determination. I. SRY and Swyer Syndrome at the Edge of Ambiguity. Frontiers in Endocrinology, 2022; 13 DOI: 10.3389/fendo.2022.945030

Joseph D. Racca, Deepak Chatterjee, Yen-Shan Chen, Ratan K. Rai, Yanwu Yang, Millie M. Georgiadis, Elisha Haas, Michael A. Weiss. Tenuous transcriptional threshold of human sex determination. II. SRY exploits water-mediated clamp at the edge of ambiguity. Frontiers in Endocrinology, 2022; 13 DOI: 10.3389/fendo.2022.1029177