SARS-CoV-2和肺炎球菌等病原體可引起嚴重肺炎。如果這時氣道充滿液體，病人就有發展為急性呼吸窘迫綜合征的危險。Charité – Universitätsmedizin Berlin的研究人員現在已經發現了引發肺部積液的分子機制。這也讓他們發現了一種潛在的新療法:一種囊性纖維化藥物在實驗室實驗中被證明是有效的，這讓人們有希望用于治療肺炎，而不管引起肺炎的病原體是什么。這項研究已經發表在該雜志上科學轉化醫學*．  

肺炎是肺部積液最常見的原因。這種情況被稱為肺水腫，導致部分空氣空間充滿液體而不是空氣，這阻止了它們交換氣體的工作。病人呼吸困難，身體無法獲得足夠的氧氣。診斷為急性呼吸窘迫綜合征，簡稱ARDS。“盡管有先進的醫療程序，但大約40%的ARDS患者死于重癥監護。問題是抗生素、抗病毒藥物和免疫調節療法很少有足夠好的效果，”研究負責人Wolfgang Kuebler教授說，他是Charité生理學研究所的所長。“這就是為什么我們在研究中采取了非常不同的方法。我們沒有把重點放在病原體上，而是集中在加強肺部血管的屏障功能上。”這是有道理的，因為它們是肺水腫的液體來源。肺血管變得可滲透，允許血液中的液體流入周圍組織，從而淹沒氣道。

但究竟是什么導致了這種情況呢?潛在的分子機制是什么?Kuebler教授領導的Charité研究小組著手回答這些問題。他們用細胞、肺組織和分離的肺進行了實驗。這項研究集中在CFTR氯通道上，科學家們知道它主要存在于我們氣道的粘膜細胞中。在那里，它在保持粘液稀薄方面發揮著重要作用，這樣粘液就可以很容易地排出。研究人員現在首次證明，肺部血管中的細胞也有CFTR，并且在肺炎中CFTR的存在大大減少。

為了弄清楚CFTR在肺血管中起什么作用，以及氯離子通道丟失時分子水平上發生了什么，研究人員用抑制劑阻斷了通道，并規定了細胞中氯離子的數量。然后，他們使用了一種被稱為免疫熒光成像的特殊成像技術:“我們看到，抑制CFTR引發了分子級聯，最終導致肺血管開始泄漏，”Lasti Erfinanda博士說，他也是生理學研究所的工作人員，也是該研究的主要作者。“所以CFTR實際上在肺水腫的發展中起著非常關鍵的作用。”

研究結果表明，CFTR的損失導致氯離子在細胞中積聚，因為它停止從細胞中運輸出去。過量的氯化物觸發信號，最終導致鈣通過鈣通道不受控制地流入細胞。“鈣濃度的增加會導致血管細胞收縮——就像鈣對肌肉細胞的作用一樣，”Kuebler教授解釋說。“這會導致細胞之間出現間隙，從而使液體從血管中溢出。因此，氯離子通道對于維持肺血管的屏障功能至關重要。”
 
然后，研究小組提出了另一個問題:它們如何減弱或預防肺炎引起的肺血管中氯通道的丟失?為了回答這個問題，研究人員使用了一種被歸類為CFTR調節劑的治療劑，目前用于治療囊性纖維化。在囊性纖維化患者中，基因突變阻止CFTR氯通道在氣道粘膜細胞中正常工作，導致粘液非常粘稠。“Ivacaftor是一種增加氯通道打開幾率的藥物，有助于粘液在氣道中流動，”Erfinanda醫生說。“我們想看看它是否也會對肺部血管中的細胞產生積極影響。”

Ivacaftor確實使氯離子通道更加穩定:與肺部炎癥過程通常引起的降解相比，Ivacaftor減少了氯離子通道的降解。在動物模型上的實驗也顯示了同樣的效果:使用ivacaftor治療增加了嚴重肺炎的存活概率，減少了肺損傷，并且比不使用該藥物治療的癥狀要輕得多，總體狀況也好得多。Kuebler教授說:“我們真的沒想到它會這么好。我們希望我們的發現將為臨床試驗鋪平道路，以測試CFTR調節劑對肺炎患者的療效。如果這種有前途的、不依賴病原體的治療方法進入臨床實踐，它將使大量患者受益，并防止肺炎危及生命——即使是在未知病原體的情況下。”

Kuebler教授和他的團隊目前正在計劃研究項目，旨在開發基于CFTR信號通路的其他潛在療法。他們還將研究哪些患者患ARDS的風險較高，這樣他們就可以為這些患者提供預防性的、個性化的治療。

Loss of endothelial CFTR drives barrier failure and edema formation in lung infection and can be targeted by CFTR potentiation