在約翰霍普金斯大學Kimmel癌癥中心的一項新研究中，研究人員描述了一種由雷帕霉素復合體1 (mTORC1)信號通路的機制靶點過表達導致結節性硬化癥復合體(TSC)腫瘤抑制基因缺失所驅動的腎癌腫瘤形成的新機制。他們的發現為一些最具侵略性的腎細胞癌指明了潛在的治療靶點。

通過mTOR的非對抗信號-過度活性-可能導致調節細胞生長和擴散的分子家族的異常激活，也稱為致癌轉錄因子，特別是小眼畸形轉錄因子基因家族(MiTF)。

該研究結果發表在11月10日的《Nature Communications》雜志上。

泌尿生殖癌癥專家和研究負責人Tamara Lotan博士研究胚胎發育和癌癥中的mTOR信號超過十年。雖然mTOR因其在調節細胞分裂和生長中的作用而成為許多癌癥研究的焦點，但其促進癌癥的機制尚不完全清楚，Lotan說。

Lotan說:“多年來，人們一直認為mTOR信號直接抑制了與小眼球病（microphthalmia）相關的轉錄因子TFEB和TFE3的活性，使它們遠離細胞核，無法激活轉錄。然而，矛盾的是，我們發現TFEB和TFE3實際上是在異常連續的mTOR信號下游被激活的。”

mTOR蛋白在癌細胞磷酸化中很重要，或激活參與細胞周期的蛋白質，包括細胞死亡、DNA修復等。持續激活的mTOR信號在腎臟和其他類型的腫瘤中很常見，這些腫瘤易于失去腫瘤抑制基因TSC1或TSC2。

“對這些機制的更好理解使這項工作特別有趣，”Kaushal Asrani說，他是Lotan實驗室的研究助理。“我們已經知道了一段時間，有一些腎臟和軟組織腫瘤的亞群可能是由過度活躍的mTOR信號或直接激活TFEB和TFE3的其他遺傳改變引起的，但這些分子事件是如何聯系在一起的，這是一個謎。這項工作表明，在所有情況下，統一的機制是TFEB和TFE3的激活。”

這些轉錄因子在響應細胞營養物質如氨基酸時通常是失活的。在實驗室實驗中，Asrani發現這種依賴氨基酸的TFEB和TFE3調控實際上在TSC缺失的腎腫瘤細胞中被抑制，導致它們過度活躍。TFEB和TFE3的聯合損失足以降低持續mTOR信號通路下腫瘤的生長。

Lotan說，這些新發現為腎細胞癌研究提供了信息，同時也提高了對其他癌癥的認識，包括胰腺癌和黑色素瘤皮膚癌。

她希望這些發現可能會為mTOR過度活躍的腎癌提供新的靶向治療方法，這將是正在進行的研究的重點。