在過去幾年中心臟病學領域取得了驚人的進展，特別是在心力衰竭、心律失常和心肌病方面，出現了很多有望改變臨床實踐的創新藥物。本期「心“藥”聞」中我們將介紹3種正在研發中的新型藥物，分別是Tirzepatide、Ziltivekimab和Obicetrapib。

 

Tirzepatide

 

Tirzepatide是一種葡萄糖依賴的胰島素多肽（GIP）和GLP-1受體雙重激動劑，目前研究者正在評估其用于糖尿病、肥胖和射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）患者的療效和安全性，多項3期臨床試驗正在進行中。

 

Tirzepatide通過中樞和外周作用，降低食欲，延緩胃排空，改善胰島素敏感性，降低血壓，減少纖維化和炎癥。2022年Tirzepatide獲得FDA批準用于治療2型糖尿病。值得注意的是，該藥還被證明能夠持續減輕無糖尿病參與者的體重，降幅高達20%。

 

由于Tirzepatide具有抗炎、抗纖維化、減重、減少心外膜脂肪的作用，因此有望用于HFpEF的治療。HFpEF是一種復雜的臨床綜合征，炎癥和纖維化參與其發生發展過程，并且HFpEF常見于肥胖和超重患者。綜上，在HFpEF患者中評估Tirzepatide的治療作用有明確的科學依據。

 

SUMMIT是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗，比較了Tirzepatide與安慰劑對HFpEF伴肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）患者的療效和安全性，目前正在評估功能和癥狀終點以及心衰臨床結局。通過減少體重、心外膜脂肪、容量超負荷、纖維化和炎癥，Tirzepatide解決了與肥胖相關HFpEF的關鍵因素，可能會帶來臨床結局的改善。如果SUMMIT試驗獲得成功，將會為肥胖相關HFpEF的治療帶來新的選擇。

  

Ziltivekimab

 

Ziltivekimab是一種人白細胞介素6（IL-6）單克隆抗體，具有抗炎作用，目前正在進行3期心血管結局試驗（ZEUS）。基于多種證據，我們現在了解到炎癥在動脈粥樣硬化性心血管疾病中起著關鍵作用。CANTOS和COLCOT等研究取得積極的結果為ZEUS試驗鋪平了道路。

 

CANTOS試驗評估了Canakinumab，一種可以降低IL-6上游細胞因子il-β的單克隆抗體。在預設的分析中，炎癥（C反應蛋白和IL-6）減少最多的患者在心血管終點上實現了最顯著的降低。重要的是，中度CKD患者獲益最大。CKD患者通常處于高度炎癥狀態，會大大增加動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的風險。

 

COLCOT和LoDoCo2研究評估了秋水仙堿的作用。秋水仙堿是一種抗炎藥物，通過破壞中性粒細胞微管起作用。在近期心梗患者中，秋水仙堿可顯著降低復發性心血管事件風險。重要的是，秋水仙堿不僅有效，而且還具有很好的安全性。

 

Ziltivekimab靶向IL-6以及C反應蛋白的釋放，其中IL-6是炎癥反應的核心細胞因子，也是炎癥的關鍵驅動因素。ZEUS試驗中納入的患者人群心血管風險較高，均已確診ASCVD，且合并慢性腎臟病及C反應蛋白水平升高。這項研究中，事件發生率應該很高，如果得到陽性結果，抗炎藥物可能會在ASCVD治療中變得非常普遍。

 

Obicetrapib

 

Obicetrapib是一種膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑，目前正在進行兩項關鍵3期臨床試驗，即PREVAIL和BROADWAY，評估其在LDL持續升高、ASCVD和/或雜合子型家族性高膽固醇血癥的高危患者中的作用。大量研究表明，降低LDL水平可以改善心血管結局，且呈線性關系。LDL每降低40 mg/dL，心血管事件風險降低21%。而且，患者的心血管風險越大，接受降LDL治療后心血管絕對風險降低也就越多。

 

Obicetrapib除了顯著升高HDL外，還可以強有力地降低LDL水平，在2期試驗中LDL降低可達50%。基于這一結果，Obicetrapib有望成為酮類藥物中第一個實現有意義的心血管事件風險降低的藥物。

 

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資料索引：Seth J. Baum. Pipeline Pulse: A look at tirzepatide, ziltivekimab and obicetrapib. Healio. December 19, 2022.