利用最新的技術——包括小鼠和人類肝組織的單核測序和先進的小鼠3D玻璃成像來表征關鍵的產生瘢痕的肝細胞——研究人員發現了治療非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的新的候選藥物靶點。這項研究是由西奈山伊坎醫學院的研究人員領導的。

利用這些創新方法，研究人員發現了一個細胞間通信網絡，隨著肝病的發展，驅動瘢痕形成。這項研究結果發表在1月4日的《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)雜志上，可能會催生新的治療方法。這項研究是由西奈山伊坎醫學院的研究人員領導的。

NAFLD以肝臟脂肪為特征，通常與2型糖尿病、高血壓和血脂升高有關，是一種世界性的威脅。在美國，估計有30%至40%的成年人受到影響，其中約20%的患者患有更晚期的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其特征是肝臟炎癥，并可能發展為晚期瘢痕(肝硬化)和肝功能衰竭。

NASH也是全球增長最快的肝癌病因。研究人員說，由于晚期NASH是由纖維化或瘢痕的積累引起的，試圖阻止纖維化是治療NASH的核心，但目前還沒有批準用于此目的的藥物。

作為實驗的一部分，研究人員在平行研究中對患有NASH的小鼠模型和來自9名NASH患者和2名對照組的人類肝組織進行了單核測序。他們在這兩個物種中發現了68對共同的潛在藥物靶點。此外，研究人員通過在小鼠身上測試一種現有的抗癌藥物作為概念證明，對其中一種藥物進行了研究。

“我們的目的是了解這種纖維化瘢痕的基礎，并通過研究肝星狀細胞(肝臟中關鍵的瘢痕生成細胞)，確定可能導致晚期NASH新治療方法的藥物靶點，”高級研究作者Scott L. Friedman博士說。“結合這種新的玻璃肝臟成像方法——一種先進的組織清除方法，能夠深入洞察——以及單個星狀細胞的基因表達分析，我們對這些細胞如何在NASH進展到晚期時產生瘢痕有了全新的理解。”

研究人員發現，在晚期疾病中，星狀細胞之間形成了一個密集的相互作用網絡，從而促進了這68個以前沒有在這種疾病中發現的獨特相互作用對。

“我們證實了這樣一對蛋白質NTF3-NTRK3的重要性，使用了一種已經開發出來的分子來阻斷人類癌癥中的NTRK3，并重新利用它來建立其作為對抗NASH纖維化的新藥的潛力，”第一作者、肝臟疾病部門講師Shuang (Sammi) Wang博士說。“這種對纖維化發展的新認識表明，晚期纖維化可能有一種獨特的加速瘢痕形成的信號，這代表了一組以前未被認識到的藥物靶點。”

研究人員假設，隨著疾病的發展，細胞之間相互交流的通路也在進化，因此一些藥物可能在早期更有效，而另一些藥物可能在更晚期更有效。同一種藥物可能對所有階段的疾病都不起作用。

研究人員目前正在與伊坎西奈山的化學家合作，進一步優化用于肝纖維化治療的NTRK3抑制劑。接下來，研究人員計劃在細胞培養系統中功能性篩選所有候選相互作用劑，然后在肝病的臨床前模型中進行測試，就像他們對NTRK3所做的那樣。此外，他們希望擴大他們的努力，以確定纖維性細胞之間的類似相互作用是否構成了其他組織(包括心臟、肺和腎臟)的纖維化。

An autocrine signaling circuit in hepatic stellate cells underlies advanced fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis