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病歷資料

患者男，52歲，肥胖（體重指數(shù)=32.5 kg/m2）因胸片浸潤異常轉(zhuǎn)診至我院。患者持續(xù)咳嗽1個月，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難或咳痰。患者已行1周的克拉霉素400 mg/d治療，無改善。患者既往有高血壓、高尿酸血癥和胃食管反流病病史，無呼吸系統(tǒng)疾病家族史，否認(rèn)有酒精或非法藥物使用史、職業(yè)暴露史、近期旅行史和結(jié)核病暴露史。

患者體格檢查無明顯異常。血液檢查顯示C反應(yīng)蛋白水平升高，1.80 mg/dL；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，55 U/L；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，58 U/L。其他指標(biāo)無明顯異常。血清β-D葡聚糖、人類免疫缺陷病毒（HIV）血清學(xué)和結(jié)核感染T細(xì)胞檢測（T-SPOT.TB）檢查均為陰性。高分辨率CT掃描顯示左肺下葉實變伴空氣支氣管征（圖1）

圖1 高分辨率CT掃描顯示左肺下葉實變伴空氣支氣管征

對患者進(jìn)行支氣管鏡檢查及冷凍活檢，氣道檢查未發(fā)現(xiàn)異常。支氣管肺泡灌洗（broncho alveolar lavage，BAL）液培養(yǎng)顯示細(xì)菌、真菌和分枝桿菌陰性。左下葉肺組織冷凍活檢的病理學(xué)結(jié)果見圖2。

圖2 a.左下葉冷凍活檢標(biāo)本的蘇木精-伊紅染色顯示嚴(yán)重的小圓細(xì)胞浸潤，肉芽組織伴多核巨細(xì)胞病灶 b.蘇木精-伊紅染色 c.過碘酸雪夫染色 d.Grocott染色

病理學(xué)檢查結(jié)果顯示嚴(yán)重的小圓細(xì)胞浸潤和多核巨細(xì)胞病灶，支氣管上皮反應(yīng)性增生。肺泡腔內(nèi)見機(jī)化灶及Masson小體，符合機(jī)化性肺炎。可見散在球狀小體，Grocott和過碘酸雪夫染色陽性。血清隱球菌抗原（1：16）陽性，為免疫功能正常宿主罹患的肺隱球菌病。最終診斷為肺隱球菌病伴機(jī)化性肺炎。

醫(yī)生試圖進(jìn)行腰椎穿刺，但因患者肥胖，手術(shù)終止。因癥狀較輕，給予患者每日小劑量氟康唑(100 mg po)治療，若效果不明顯則增加劑量。1個月后隨訪，患者表示咳嗽改善，CT顯示實變陰影明顯改善（圖3）。

圖3 高分辨率CT掃描顯示，1個月后患者左肺下葉實變改善

病例討論

隱球菌是擔(dān)子菌的一個屬，已知新型隱球菌和格特隱球菌可感染人類。它主要影響免疫功能低下的患者，尤其是晚期HIV患者或使用免疫抑制藥物（包括類固醇）的患者，也可影響免疫功能正常的宿主。新型隱球菌多分布于被鴿子糞便污染的陰暗潮濕土壤中，因其無莢膜，易形成氣溶膠，可經(jīng)呼吸道吸入飛揚空氣里的新型隱球菌孢子，到達(dá)肺泡后而感染，從而引起肺隱球菌病或隱性感染。格特隱球菌僅見于熱帶和亞熱帶地區(qū)，可見于桉樹等樹種。

隱球菌的主要感染器官是肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。呼吸道吸入的真菌到達(dá)肺泡腔，會被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬和滅菌。但有些會逃避巨噬細(xì)胞并在肺中增殖形成病變。若免疫應(yīng)答正常，則會在肺部形成局部肉芽腫性病變；但是若免疫系統(tǒng)受損，則有播散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官的風(fēng)險。

肺隱球菌病的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難和胸痛，但30%的患者無癥狀，胸片檢查時偶然發(fā)現(xiàn)感染。免疫功能正常患者的CT顯示胸膜下孤立或多個邊界清晰的結(jié)節(jié)或局部實變，陰影內(nèi)可見空氣支氣管征或空化。

肺隱球菌病病原性檢查方面，包括血清學(xué)檢查、病原學(xué)、組織學(xué)檢查等；痰涂片、痰培養(yǎng)找到病原微生物是診斷肺隱球菌病的重要手段，痰涂片墨汁染色后直接鏡檢，可見隱球菌透明的肥厚莢膜，即可視為確診依據(jù)，但其檢出率低；由于肺隱球菌病病灶大多以外周及胸膜下多見，支氣管鏡檢或肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性率相對低，故需在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢肺組織病理來明確診斷；組織活檢病理學(xué)檢查也可排除肺結(jié)核、肺癌、肺淋巴瘤等其他疾病。蘇木精-伊紅染色、Grocott和過碘酸雪夫染色染色可有助鑒定病理組織中的真菌。據(jù)報道，血清隱球菌多糖莢膜抗原(Crag)的敏感性為92%，特異性為96.5%，臨界值為1：1。未患HIV的肺隱球菌病患者中，血清Crag的中位滴度在無基礎(chǔ)疾病的患者中為1：16，在某些免疫功能低下的患者中為1：32。

肺隱球菌病的治療因免疫抑制和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累程度不同而異。臨床上需根據(jù)情況決定是否對患者行腰椎穿刺，以排除播散性隱球菌病的可能。對于免疫功能正常，且僅體檢發(fā)現(xiàn)、沒有任何臨床癥狀的肺隱球菌病患者，具有自愈能力，可臨床隨訪觀察，但因部分患者仍有全身播散可能，對此類患者仍提倡予抗真菌治療(即氟康唑200～400 mg/d，療程6個月)。對于無免疫功能缺陷的輕中癥患者，推薦使用氟康唑400 mg/d治療，療程6～12個月；對于無免疫功能缺陷的重癥患者，建議予兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶誘導(dǎo)治療至少4周后續(xù)貫應(yīng)用氟康唑鞏固及維持治療，療程6～12個月。對于肺部病灶局限而且經(jīng)規(guī)范抗真菌治療效果欠佳的患者或肺部病灶不能排除肺部腫瘤時，可考慮外科手術(shù)處理，術(shù)后予繼續(xù)氟康唑治療，療程至少2個月。

參考資料：

1.Sekiguchi R, Nakamura Y, Usui Y, et al. A 52-Year-Old Obese Man With Persistent Cough. Chest. 2022 Dec;162(6):e291-e294.

2.許圣威,陳玲玲,洪少青.免疫功能正常的肺隱球菌病患者的臨床分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2022,20(28):137-141.