Alport綜合征又稱眼-耳-腎綜合征，是常見(jiàn)的遺傳性腎炎，主要遺傳方式是x-連鎖顯性遺傳，致病基因定位在x染色體長(zhǎng)臂中段，故遺傳與性別有關(guān)，母病傳子也傳女，父病傳女不傳子。臨床表現(xiàn)與慢性腎小球腎炎相似。現(xiàn)行指南建議藥物為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB），但即便接受了ACEI/ARB治療，大多數(shù)患者依然會(huì)發(fā)展為腎衰竭。目前，Alport綜合征患者發(fā)展為腎衰竭的中位發(fā)病年齡是25歲，40歲時(shí)發(fā)病率為90%。

2022年11月21日，CJASN發(fā)布了CARDINAL研究的研究結(jié)果。結(jié)果顯示，對(duì)于12~70歲的Alport綜合征患者而言，相較于安慰劑組，甲基巴多索隆可以安全、有效地延緩估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）下降。

研究設(shè)計(jì)

CARDINAL研究是一項(xiàng)多國(guó)、多中心、2/3期臨床對(duì)照研究。2期研究為開(kāi)放標(biāo)簽研究，3期則為隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究。本文主要討論的是3期研究結(jié)果。

本研究的入組標(biāo)準(zhǔn)為，①12~70歲；②腎活檢或遺傳學(xué)檢測(cè)確診的Alport綜合征患者；③基線eGFR在30~90ml/min/1.73㎡之間，④尿白蛋白肌酐比（UACR）≤3500mg/g，⑤除非有禁忌癥，患者接受ACEI或ARB最大耐受劑量的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為心血管疾病、B型鈉尿肽（BNP）水平≥200pg/ml的患者、血糖控制不佳的糖尿病患者等。

本研究隨機(jī)分為安慰劑組和甲基巴多索隆組，甲基巴多索隆組成人患者初始治療劑量為5mg/d，最終的維持劑量則取決于UACR。對(duì)于UACR≤300mg/g的成年患者而言，維持劑量為20mg/d；對(duì)于UACR＞300mg/g的成年患者而言，維持劑量為30mg/d。對(duì)于未成年（＜18歲）患者，第一周給藥方案為5mg qod，第二周為5mg/d，維持劑量按照成人標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行滴定。患者在第48~52周停藥，并在第52~100周重啟治療，100周后停藥，隨訪至104周（圖1）。

圖1 研究設(shè)計(jì)

備注：Brad為甲基巴多索隆組，eGFR為估算腎小球?yàn)V過(guò)率，F(xiàn)/U為隨訪，R為隨機(jī)分組，W/D為停藥期。

主要終點(diǎn)為第48和第100周時(shí)，eGFR的變化。關(guān)鍵次要終點(diǎn)為第52周和104周時(shí)，eGFR的變化。安全性評(píng)估截止于第104周，包括生命體征、心電圖、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)等1。

研究結(jié)果

共計(jì)入組157例患者，有23例未成年患者被納入了研究。安慰劑組共計(jì)80例，甲基巴多索隆組患者共計(jì)77例，兩組基線平均eGFR均為63ml/min/1.73㎡，安慰劑組和甲基巴多索隆組的基線平均UACR為134和148mg/g。大多數(shù)患者（甲基巴多索隆組：81%；安慰劑組：75%）在基線時(shí)就已經(jīng)接受了ACEI或ARB治療。總體而言，兩組基線特征無(wú)顯著差異。

在第48周時(shí)，甲基巴多索隆組患者的平均eGFR高于安慰劑組，兩組平均eGFR相差9.2ml/min/1.73㎡（95% CI，5.1~13.4；P＜0.001），第100周時(shí)，平均eGFR相差7.4 ml/min/1.73㎡（95% CI，3.1~11.7；P＜0.001）。在第52周和第104周（停藥4周后），甲基巴多索隆組患者的平均eGFR仍高于安慰劑組（圖2）。

圖2兩組患者的主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)研究結(jié)果

與基線相比，在第48周時(shí)，甲基巴多索隆組患者的平均eGFR有所改善，但是在第52周、100周和第104周，甲基巴多索隆組患者的平均eGFR則低于基線eGFR，而安慰劑組患者的eGFR始終在下降（圖3）。

圖3 各組平均eGFR自基線的變化

兩組患者的eGFR曲線圖則更直觀的表明，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，甲基巴多索隆組患者的平均eGFR較基線有較大提升，而安慰劑組患者的平均eGFR則處于長(zhǎng)期下降的狀態(tài)（圖4）。

圖4 兩組患者eGFR的改變曲線

備注：中線虛線為基線eGFR，ITT為意向性治療分配mITT為改良意向性治療分配

而亞組分析也表明，在第100周時(shí)，不論患者年齡（成年與否）、性別、種族、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、基線UACR與eGFR、是否使用ACEI或ARB以及基因變異位點(diǎn)，甲基巴多索隆組患者的eGFR都有所提升（圖5）。

圖5 亞組分析結(jié)果

在安全性方面，研究中大部分不良事件的嚴(yán)重程度都為輕微，并且甲基巴多索隆組患者的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低于安慰劑組（12例事件 vs. 19例事件；8位患者 vs. 15位患者）。此外，在隨機(jī)分配到甲基巴多索隆組的青少年患者中觀察到總體良好的安全性，且體重較為穩(wěn)定1。

什么是甲基巴多索隆？

Keap1/Nrf2系統(tǒng)可以促進(jìn)抗氧化蛋白，II相外源代謝酶和III相轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)。Nrf2在全身各器官和細(xì)胞中均有表達(dá)，且在腎臟中表達(dá)最高。簡(jiǎn)而言之，甲基巴多索隆是Keap 1/Nrf2系統(tǒng)激活劑，可對(duì)抗各種應(yīng)激反應(yīng)（包括氧化應(yīng)激）。既往研究證實(shí)，甲基巴多索隆或有益于糖尿病腎病患者或糖尿病伴慢性腎臟病（CKD）患者以及CKD患者1?2。

總的來(lái)說(shuō)，在這項(xiàng)多國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照的3期臨床研究中，甲基巴多索隆對(duì)Alport綜合征成人和青少年患者安全有效1。

參考文獻(xiàn)1.Warady BA, Pergola PE, Agarwal R, et al. Effects of Bardoxolone Methyl in Alport Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Nov 21:CJN.02400222.2.Kanda H, Yamawaki K. Bardoxolone methyl: drug development for diabetic kidney disease. Clin Exp Nephrol. 2020 Oct;24(10):857-864.