2022年3月，暨南大學(xué)李斌教授團(tuán)隊(duì)基于“老藥新用”策略，發(fā)現(xiàn)五氟利多（Penfluridol），一種抗精神病臨床藥物，可以顯著抑制食管癌生長，研究成果發(fā)表在Acta Pharmaceutica Sinica B上。

為了從現(xiàn)有藥物中尋找能夠治療食管癌的藥物，研究人員篩選了一個(gè)包含1320種FDA批準(zhǔn)藥物的小分子庫（圖1A）。利用這些化合物處理食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）細(xì)胞48小時(shí)，并測量細(xì)胞活力以評估小分子化合物的效果，確定了候選化合物抗精神病藥五氟利多（圖1B）。隨后通過體內(nèi)/外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)五氟利多可以抑制ESCC的糖酵解（圖1D）并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（圖1C）。RNA-Seq結(jié)合IPA分析發(fā)現(xiàn)AMPK在五氟利多作用機(jī)制中的重要作用（圖1E），并通過WB進(jìn)行了驗(yàn)證（圖1F）。

五氟利多化學(xué)結(jié)構(gòu)

 

圖1 篩選抑制食管癌藥物五氟利多

隨后，研究人員使用藥物親和力響應(yīng)靶穩(wěn)定性（DARTS）技術(shù)（圖2A），確定了磷酸果糖激酶（PFKL）是五氟利多的直接靶標(biāo)（圖2B）。隨后細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)五氟利多不能在PFKL缺陷的癌細(xì)胞中表現(xiàn)出其抗癌特性，表明PFKL對于五氟利多的抗癌活性是必需的（圖2C）。接著體內(nèi)/外實(shí)驗(yàn)結(jié)合組織芯片發(fā)現(xiàn)PFKL的高表達(dá)與ESCC患者較差的生存率相關(guān)，且PFKL的沉默顯著抑制了腫瘤生長。最后通過SPR（圖2D）、分子對接（圖2E）等技術(shù)發(fā)現(xiàn)五氟利多和PFKL的直接結(jié)合，并以AMPK依賴的方式抑制葡萄糖消耗、乳酸和ATP產(chǎn)生，導(dǎo)致FOXO3a的核易位和隨后BIM的轉(zhuǎn)錄激活。

圖2 五氟利多藥物靶點(diǎn)的確定與驗(yàn)證

總之，研究通過篩選1320種FDA批準(zhǔn)的藥物確定五氟利多作為一種新型抗癌藥物。機(jī)制上，五氟利多與PFKL 的直接結(jié)合會(huì)抑制食管癌細(xì)胞的糖酵解并激活A(yù)MPK/FOXO3a/BIM 信號通路，從而抑制腫瘤的發(fā)生（圖3），為開發(fā)五氟利多作為治療食管癌的潛在藥物提供了臨床前理論基礎(chǔ)。

圖3 五氟利多靶向PFKL抑制食管癌模式圖

事實(shí)上，近年來針對Penfluridol有較多的研究，Penfluridol的另一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)為DRD2，通過這個(gè)靶點(diǎn)，能抑制腫瘤干細(xì)胞的干性化，從而抑制腫瘤的生長，尤其是腎細(xì)胞癌，這項(xiàng)研究結(jié)果也剛剛發(fā)表在Cell Death Dis上。甚至還發(fā)現(xiàn)它能下調(diào)HK-2，從而抑制線粒體的糖酵解活動(dòng)，促進(jìn)線粒體凋亡，從而對結(jié)直腸癌具有抑制作用。另外，還發(fā)現(xiàn)了Penfluridol對肺腺癌也具有顯著的抑制作用。

梅斯認(rèn)為，抗精神病類藥物作用機(jī)制可能相當(dāng)復(fù)雜，過往已有一些研究關(guān)注這些老藥對腫瘤的影響，未來可以進(jìn)一步改造出更具有特異性的治療藥物。

原始出處：

Zheng C, Yu X, Liang Y, Zhu Y, He Y, Liao L, Wang D, Yang Y, Yin X, Li A, He Q, Li B.Targeting PFKL with penfluridol inhibits glycolysis and suppresses esophageal cancer tumorigenesis in an AMPK/FOXO3a/BIM-dependent manner.Acta Pharm Sin B. 2022 Mar;12(3):1271-1287. doi: 10.1016/j.apsb.2021.09.007.

Tung MC, Lin YW, Lee WJ, Wen YC, Liu YC, Chen JQ, Hsiao M, Yang YC, Chien MH.Targeting DRD2 by the antipsychotic drug, penfluridol, retards growth of renal cell carcinoma via inducing stemness inhibition and autophagy-mediated apoptosis.Cell Death Dis. 2022 Apr 23;13(4):400. doi: 10.1038/s41419-022-04828-3

Wang NN, Zhang PZ, Zhang J, Wang HN, Li L, Ren F, Dai PF, Li H, Lv XF.Penfluridol triggers mitochondrial-mediated apoptosis and suppresses glycolysis in colorectal cancer cells through down-regulating hexokinase-2.Anat Rec (Hoboken). 2021 Mar;304(3):520-530

Xue Q, Liu Z, Feng Z, Xu Y, Zuo W, Wang Q, Gao T, Zeng J, Hu X, Jia F, Zhu Y, Xia Y, Yu L.Penfluridol: An antipsychotic agent suppresses lung cancer cell growth and metastasis by inducing G0/G1 arrest and apoptosis.Biomed Pharmacother. 2020 Jan;121:109598. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109598