據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，食管癌是世界年新增人數(shù)第8，年死亡人數(shù)第6的惡性腫瘤。而且，食管癌在中國尤為突出，全球每年新增和死亡的食管癌，均有超過一半在中國。

食管癌主要分為食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC），其中食管腺癌預(yù)后較差，5年生存率低于20%。這很大程度上是因為化療耐藥性，80%的患者對化療沒有反應(yīng)。

2022年6月21日，英國南安普頓大學(xué)醫(yī)院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，PDE5抑制劑可以通過靶向腫瘤周圍的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），PDE5抑制劑聯(lián)合化療能夠比單獨進(jìn)行化療更好地抑制食管腺癌，逆轉(zhuǎn)食管腺癌的化療耐藥性，而化療耐藥性是食管腺癌治療面臨的主要挑戰(zhàn)之一。

該研究中使用的PDE5抑制劑是伐地那非，由拜耳和GSK公司開發(fā)，用于治療男性勃起功能障礙（ED）。

食管癌的化療耐藥受腫瘤微環(huán)境的影響，例如癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF），它們對腫瘤的生長很重要，為腫瘤提供營養(yǎng)，并可以發(fā)揮保護(hù)作用，阻止化療藥物產(chǎn)生效果。

在這項研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，與健康的食管組織相比，食管腺癌細(xì)胞中5-磷酸二酯酶（PDE5）顯著高表達(dá)，而在腫瘤微環(huán)境中的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）同樣高表達(dá) PDE5。同時，PDE5 的高表達(dá)與較差的總生存率相關(guān)，這表明 PDE5 可能是一個有效的食管腺癌治療靶點。

隨后，研究團(tuán)隊在食管癌腫瘤的 CAF 中測試了 PDE5 抑制劑（PDE5i）。結(jié)果顯示，PDE5i 能夠抑制 CAF 活性，使它們看起來更像正常的成纖維細(xì)胞。

接下來，研究團(tuán)隊從8名食管腺癌患者的15個組織活檢樣本中提取了腫瘤細(xì)胞樣本，并進(jìn)行培養(yǎng)，然后對這些體外培養(yǎng)的腫瘤進(jìn)行 PDE5i+標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合治療試驗。在12個臨床中化療反應(yīng)較差的樣本中，有9個通過 PDE5i 靶向 CAF 時的癌細(xì)胞對化療重新變得敏感。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步使用人源腫瘤異種移植模型測試了這種聯(lián)合治療，結(jié)果表明這種聯(lián)合治療沒有不良副作用，且能夠比單獨的化療更好地抑制和縮小腫瘤。

使用 PDE5 抑制劑的一個好處是，它已經(jīng)被證明是安全且耐受性良好的藥物，在世界各地的患者中得到了廣泛使用。包括西地那非（俗稱偉哥）、伐地那非、阿伐那非、他達(dá)拉非等，都是PDE5 抑制劑，通過抑制 PDE5 來發(fā)揮治療作用。

最早的 PDE5 抑制劑（PDE5i）是由輝瑞公司開發(fā)的西地那非（俗稱偉哥），最初被開發(fā)用于治療心血管疾病，但臨床試驗中并未達(dá)到預(yù)期的擴(kuò)張血管、緩解心血管疾病的目的。1991年4月，西地那非的臨床研究正式宣告失敗。但研究人員奇怪地發(fā)現(xiàn)，參與研究的志愿者都不愿交回剩余的藥物，追問之下，這些志愿者表示，這種藥物對性生活有所改善。之后輝瑞公司的研究人員轉(zhuǎn)變了研究方向，就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究。1998年西地那非獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療男性勃起功能障礙（ED）。此后，其他的 PDE5 抑制劑 伐地那非、阿伐那非、他達(dá)拉非陸續(xù)上市。

該研究的通訊作者、南安普頓大學(xué)的 Tim Underwood 教授表示，食管癌的化療耐藥性意味著許多患者即使接受的高強度化療也仍然不起作用。而這項研究找到了一種已經(jīng)被廣泛使用的安全的藥物，這可能是應(yīng)對食管癌這種難治性疾病的巨大進(jìn)步。

隨著這些藥物的安全性得到證實，以及該臨床前研究的積極結(jié)果，研究團(tuán)隊表示，下一步將進(jìn)行I/II期臨床試驗，測試 PDE5 抑制劑聯(lián)合化療治療晚期食管癌患者。

如果臨床試驗成功的話，將挽救眾多食管癌患者，此外，這項研究也可能為 PDE5 抑制劑在其他癌癥類型中的應(yīng)用鋪平道路。

原始出處：

Benjamin P. Sharpe， et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts. Cell Reports Medicine， 2022.