分子生物學的一個基本原理支配著蛋白質如何在細胞內合成，這一過程分為轉錄和翻譯兩個階段。在轉錄過程中，存儲在DNA中的信息被復制成信使RNA (mRNA)。然后在翻譯過程中，核糖體根據mRNA上指定的指令一次一個氨基酸組裝蛋白質。

對這一過程的理解是如此基礎，以至于僅僅是信息流從DNA到信使RNA再到蛋白質的方向就被稱為分子生物學的“中心法則”，這個術語是諾貝爾獎得主Francis Crick創造的。自20年前系統生物學出現以來，研究人員一直試圖建立細胞如何根據基因表達數據調節轉錄和翻譯過程——哪些mRNA和蛋白質是在什么條件下產生的。

破譯細胞如何調節這些活動將有助于了解它們如何處理環境信息來調節其行為。它還將使科學家能夠制定精確操縱蛋白質水平的策略——這是合成生物學的關鍵一步。合成生物學試圖通過重新設計和重組基因及其相互作用來解決醫學、制造業和農業領域的問題。

加州大學圣地亞哥分校的研究人員首次證明，模型細菌大腸桿菌的基因表達變化幾乎完全發生在細胞生長的轉錄階段。研究人員提供了一個簡單的定量公式，將調控控制與mRNA和蛋白質水平聯系起來。研究結果和公式發表在最近一期的《Science》雜志上。

“最終，我們提供的是一種定量關系，科學家可以用來解釋致病菌如何逃避抗生素治療和宿主免疫，”加州大學圣地亞哥分校物理學和生物科學杰出教授、該項目的首席研究員Terry Hwa說。“在合成生物學的背景下，它將允許細菌被重新設計和重新布線，以用于檢測和清理有毒廢物，或被送入體內殺死癌細胞。”

分子生物學的中心法則是線性的，從DNA到信使RNA再到蛋白質。這在個體基因層面上很簡單:打開一個基因，制造信使RNA，從信使RNA創造蛋白質。通常，生物學家認為基因調控是線性的，因為他們設計的實驗只改變單個基因或少數特定于他們研究的基因，而不會嚴重影響整個細胞系統。

根據這種思路，制造兩倍的mRNA會產生兩倍的蛋白質;然而，當考慮到系統層面，所有的基因都在一起時，這是不正確的，關于中心法則的線性思維方式是不成立的。

這是因為細胞必須處理某些全局約束。例如，細胞中的總蛋白質濃度近似恒定。當環境發生變化，細胞通過調節某些基因的表達來適應環境時，這些全局約束不僅迫使這些基因的表達發生額外的變化，而且還迫使其他沒有直接調控的基因的表達發生額外的變化。

雖然系統生物學家在編寫模擬基因表達的方程時沒有考慮到這些全局約束，但Hwa的團隊從相反的角度看待這個問題。他們從約束條件開始，然后用絕對測量進行定量陳述，超越了通常使用的相對測量。

Hwa說:“我們投入了大量的時間和精力來量化這些變化，這樣我們就可以過濾掉那些在全球層面上真正讓人分心的微小變化。絕對定量測量將使研究人員能夠定量地將mRNA水平與蛋白質水平聯系起來，反之亦然。人們不能根據相對的測量來做出這樣的聲明。”

Hwa認為，這項研究將重塑世界各地生物學教科書和課堂上教授基因表達和調控的方式，他說，這已經與他目前在自己的課堂上教授的內容相悖。

控制基因表達是一個復雜的過程。一個好的設計規則是必不可少的，這樣同一個遺傳電路就可以在多種條件下工作。目前，科學家們經常看到他們在一個環境中花費大量精力開發的電路在另一個環境中失效。

“我們使用了錯誤的框架，”Hwa說。“現在這項工作提供了一個簡單的配方，可用于破譯細菌反應中的基因-基因相互作用，并可用于合成生物學中更有效地設計遺傳電路，有助于解決生物技術和健康科學領域的一些緊迫問題。”

這篇論文的共同第一作者是Rohan Balakrishnan和Matteo Mori(均為加州大學圣地亞哥分校)。其他貢獻者包括Igor Segota和Zhongge Zhang(都是加州大學圣地亞哥分校)，Ruedi Aebersold(蘇黎世大學)和Christina Ludwig(慕尼黑工業大學)。

Rohan Balakrishnan, Matteo Mori, Igor Segota, Zhongge Zhang, Ruedi Aebersold, Christina Ludwig, Terence Hwa. Principles of gene regulation quantitatively connect DNA to RNA and proteins in bacteria. Science, 2022; 378 (6624)