敗血癥是一種威脅生命的疾病，它是由于身體對感染的過度反應而引起的，導致它傷害了自己的組織和器官。第一次提到“敗血癥（sepsis）”可以追溯到2700多年前，當時希臘詩人荷馬將它作為“sepo”一詞的衍生物，意思是“我腐爛”。

盡管對敗血癥背后的免疫機制的理解有了巨大的改進，但它仍然是一個主要的醫學問題，每年影響美國75萬人和全球近5000萬人。敗血癥在2017年導致全球1100萬人死亡人，并且是美國最昂貴的疾病，每年花費超過數百億美元。

在一項新的研究中，來自美國塔夫茨大學的研究人員研究了某些類型的細菌在感染期間如何與宿主細胞相互作用。他們想確切地了解過度活躍的免疫反應如何導致像敗血癥這樣的有害甚至是致命的影響。他們發現了有可能引發因敗血癥而死亡的細胞和分子。相關研究結果發表在2022年12月23日的Science Immunology期刊上，論文標題為“Neutrophils and macrophages drive TNF-induced lethality via TRIF/CD14-mediated responses”。

自身免疫和敗血癥中的TNF

當免疫細胞識別入侵病原體的成分時，身體對感染的反應開始了。這些細胞隨后釋放像細胞因子這樣的分子，幫助消除感染。細胞因子是一類廣泛存在的小蛋白，它們招募其他免疫細胞到感染或損傷的部位。

雖然細胞因子在免疫反應中起著至關重要的作用，但過度和不受控制的細胞因子產生會導致與敗血癥相關的危險的細胞因子風暴。細胞因子風暴首先出現在移植物抗宿主病的背景下，由移植并發癥引起。它們也可以在諸如SARS-CoV-2之類的病毒感染期間發生。這種不受控制的免疫反應可導致多器官衰竭和死亡。

在現有的數百種細胞因子中，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）是最為強效的，也是過去50年研究最多的。

TNF的名字歸功于它能夠在免疫系統受到一種叫做科利毒素（Coley's toxin）的細菌提取物刺激時誘導腫瘤細胞死亡，科利毒素是以一個多世紀前發現它的研究者的名字命名的。這種毒素后來被確認為脂多糖（LPS），是某些類型細菌外膜的一種成分。LPS是已知的最強的TNF觸發因子，TNF一旦處于警戒狀態，就會幫助招募免疫細胞到感染部位以消滅入侵的細菌。

在正常情況下，TNF促進有益的過程，如細胞生存和組織再生。然而，TNF的產生必須受到嚴格的控制，以避免持續的炎癥和免疫細胞的持續增殖。不受控制的TNF產生可導致類風濕性關節炎和類似的炎癥性疾病的發展。

在感染情況下，TNF也必須受到嚴格的控制，以防止炎癥和過度活躍的免疫反應造成過度的組織和器官損傷。當TNF在感染期間不受控制產生時，它能夠導致敗血癥。幾十年來，對敗血癥休克的研究是通過調查對細菌LPS的反應來建立模型的。在這種模型中，LPS激活了某些免疫細胞，引發炎癥細胞因子（特別是TNF）的產生。這隨后導致免疫細胞過度增殖、招募和死亡，最終導致組織和器官損傷。太強的免疫反應并不是一件好事。

TRIF和CD14驅動TNF介導的細胞死亡和炎癥，圖片來自Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.add0665。

科學家們已發現阻斷TNF活性可以有效地治療許多自身免疫性疾病，包括類風濕性關節炎、銀屑病關節炎和炎癥性腸病。在過去的幾十年里，TNF阻斷劑的使用急劇增加，達到了大約400億美元的市場規模。

然而，TNF阻斷劑在阻止SARS-CoV-2感染和敗血癥可能產生的細胞因子風暴方面一直不成功。這部分是因為盡管經過多年的研究，TNF究竟是如何引發它對身體的毒性作用的，人們仍然知之甚少。

TNF是如何致命的

研究敗血癥可能會為TNF如何介導免疫系統對感染的反應提供一些線索。在諸如敗血癥之類的急炎癥性疾病中，TNF阻斷劑不太能夠解決TNF的過度產生。然而，對小鼠的研究表明，中和TNF可以防止這些動物因細菌LPS而死亡。盡管人們還不了解這種差異的原因，但這強調了進一步了解TNF如何促成敗血癥的必要性。

眾所周知，在骨髓中制造的血細胞，即髓系細胞（myeloid cell），是TNF的主要生產者。因此這些作者想知道髓系細胞是否也介導TNF誘導的死亡。

首先，他們確定了哪些特定的分子可能阻止TNF誘導的死亡。當他們給小鼠注射致命劑量的TNF時，他們發現缺乏TRIF或CD14的小鼠，這兩種蛋白通常與對細菌LP的免疫反應有關。

首先，他們確定了哪些特定的分子可以提供保護，避免TNF誘導的死亡。當他們給小鼠注射致命劑量的TNF時，他們發現缺乏TRIF或CD14的小鼠有較高的生存率，其中TRIF和CD14是兩種通常與對細菌性LPS的免疫反應有關的蛋白，相反之下，缺乏TNF的小鼠的生存率并沒有提高。

接下來，他們想弄清楚哪些細胞參與了TNF誘導的死亡。當他們在兩種特定類型的髓系細胞---中性粒細胞和巨噬細胞---中注射致命劑量的TNF時，小鼠的敗血癥癥狀減輕，生存率提高。這一發現將巨噬細胞和中性粒細胞定位為小鼠中TNF介導的死亡的主要觸發因素。

這些研究結果還表明TRIF和CD14是敗血癥的潛在治療靶標，有能力同時減少細胞死亡和炎癥。（ Bioon.com）

參考資料：

Hayley I. Muendlein et al. Neutrophils and macrophages drive TNF-induced lethality via TRIF/CD14-mediated responses. Science Immunology, 2022, doi:10.1126/sciimmunol.add0665.