導(dǎo)讀

炎癥性腸病（IBD）是一類病因未明的非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）及克羅恩病（CD）。該類疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，伴有多種并發(fā)癥，病程長且易復(fù)發(fā)，易致診斷延誤、治療困難，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量¹。隨著疾病管理策略不斷發(fā)展，如何提高IBD診療水平、規(guī)范生物制劑治療以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后是目前消化科臨床醫(yī)生及患者的關(guān)注熱點(diǎn)。

近期，我們有幸邀請(qǐng)到中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳白莉教授進(jìn)行專訪，圍繞IBD診療領(lǐng)域的診療熱點(diǎn)，從真實(shí)世界研究（RWS）探索和實(shí)踐的角度進(jìn)行分享和解讀，以期為廣大消化科醫(yī)生分享學(xué)術(shù)見解，助力提高臨床一線人員相關(guān)疾病診治及臨床研究水平。

陳白莉 教授

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師

廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組副組長

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組心理協(xié)作組委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)膠囊內(nèi)鏡協(xié)作組委員

中華炎性腸病雜志青年學(xué)術(shù)組副組長

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)炎癥性腸病專業(yè)委員會(huì)常委

廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)消化科醫(yī)師學(xué)分會(huì)委員

Q1：當(dāng)前IBD藥物研發(fā)中RWS面臨哪些機(jī)遇與挑戰(zhàn)？

陳白莉教授：隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）一般被認(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，并為藥物臨床研究普遍采用²。但RCT目前仍然存在部分局限性，如樣本量小、研究成本較高、研究對(duì)象代表性不足、藥品不良反應(yīng)無法及時(shí)監(jiān)測等。RWS是指研究數(shù)據(jù)來自真實(shí)的醫(yī)療環(huán)境，反映實(shí)際診療過程和真實(shí)條件下的患者健康狀況的研究。自2018年中國首個(gè)RWS指南《中國真實(shí)世界研究指南2018版》²發(fā)布以及2020年《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的發(fā)行與施行，RWS的價(jià)值得到國家重視與認(rèn)可并逐漸走進(jìn)人們的視野。

與RCT相比，RWS納入的人群均為臨床真實(shí)的患者群體、樣本量大、覆蓋人群廣，更具有代表性。同時(shí)，真實(shí)臨床環(huán)境下研究時(shí)間長能夠?yàn)樗幤返挠行院桶踩蕴峁└嗟淖C據(jù)，通過分析不同亞組有助于發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物治療獲益的優(yōu)勢人群，但也存在有數(shù)據(jù)偏倚、療效指標(biāo)缺失等問題。

RWS之于藥物試驗(yàn)是一種新的機(jī)遇，但由于RWS在國內(nèi)仍處于起步階段，還面臨著以下挑戰(zhàn)：首先，經(jīng)驗(yàn)不足，對(duì)RWS理解不夠透徹；其次，不同的研究中心，數(shù)據(jù)采集以及所包含的內(nèi)容不相同，數(shù)據(jù)無法整合利用；最后，研究數(shù)據(jù)存在版權(quán)問題，缺乏完整性。

目前真實(shí)世界研究以前瞻性研究與回顧性研究為主，由于數(shù)據(jù)庫完整性與準(zhǔn)確性的限制，在研究中依舊存在許多挑戰(zhàn)，也期待我們未來科研工具能夠逐步完善，為RWS提供較高質(zhì)量的數(shù)據(jù)資料。

Q2：如何看待RWS對(duì)于臨床實(shí)踐指導(dǎo)的價(jià)值？

陳白莉教授：長期臨床緩解和內(nèi)鏡緩解是CD達(dá)標(biāo)治療的目標(biāo)³。隨著生物制劑種類增多，真實(shí)世界研究相關(guān)的療效與安全性證據(jù)也不斷積累，為臨床決策提供更多的參考信息。美國VICTORY聯(lián)盟回顧性研究證實(shí)，相較抗腫瘤壞死因子（TNF）-α藥物而言，維得利珠單抗（VDZ）治療中度CD患者, 臨床緩解和黏膜愈合率更高⁴。

VDZ在我國應(yīng)用于臨床，為UC和CD的患者帶來了治療新希望。就UC患者而言，尤其是中度UC患者，VDZ誘導(dǎo)治療與維持治療效果顯著，特別是維持治療中黏膜愈合率、存留率以及長期使用的失應(yīng)答率都非常理想。就目前研究數(shù)據(jù)來看，VDZ治療中度CD患者的療效尚可，但是是否能應(yīng)用在重度或復(fù)雜性CD患者還存在顧慮。VICTORY聯(lián)盟研究數(shù)據(jù)給予臨床醫(yī)生一定的用藥信心和給藥依據(jù)。分析國內(nèi)外研究結(jié)果之間存在差異，可能有以下三點(diǎn)原因：1.評(píng)估療效的終點(diǎn)是否過早。國外回顧性研究評(píng)估療效時(shí)間為12個(gè)月或者24個(gè)月，時(shí)間相對(duì)較長。而我國多中心3期臨床研究偏短為10周，因此，兩者在患者黏膜愈合率和臨床緩解率與之存在差異，提示應(yīng)將臨床評(píng)估終點(diǎn)時(shí)間后移。2.是否需要強(qiáng)化治療。3.是否有人群差異，亞裔療效可能不如白種人。

真實(shí)世界研究結(jié)果為臨床實(shí)踐提供了指導(dǎo)意義，一方面RWS樣本量大，可進(jìn)行分層分析，研究結(jié)果可為臨床實(shí)踐中對(duì)治療方案做出調(diào)整提供依據(jù)。有前瞻性研究結(jié)果顯示bio-na?ve患者以及處于疾病早期患者使用VDZ進(jìn)行一線治療更具有優(yōu)勢。另一方面是用藥安全性，多數(shù)國外RWS結(jié)果顯示，VDZ總體不良反應(yīng)較少，為兒童、老年、孕婦、腫瘤患者等特殊人群的用藥優(yōu)選。

Q3：哪類CD患者是使用VDZ的優(yōu)勢人群？

陳白莉教授：VDZ作為一種腸道選擇性抗淋巴細(xì)胞遷移類（GSALT）生物制劑，可精準(zhǔn)靶向作用于腸道，阻止Ｔ淋巴細(xì)胞從血管中遷移至腸黏膜，減輕腸道局部炎癥反應(yīng)⁵。

EVOLVE研究結(jié)果顯示⁶，真實(shí)世界中VDZ較TNF-α抑制劑一線治療bio-na?ve IBD患者的兩年臨床緩解率以及黏膜愈合率較高，同時(shí)具有更好的安全性。可見，未經(jīng)過生物制劑治療的CD患者使用VDZ一線治療可明顯獲益。此外，VDZ失應(yīng)答率低，可作為長期維持治療。

由于VDZ腸道選擇性高、安全系數(shù)好，對(duì)于腫瘤與結(jié)核感染的患者影響較小。因此，腫瘤、結(jié)核、有感染風(fēng)險(xiǎn)的患者也可作為使用VDZ治療的優(yōu)勢人群。此外，VDZ治療結(jié)腸病變的CD患者更有優(yōu)勢。VDZ對(duì)于治療以消化道出血為主要癥狀的CD患者是否存在優(yōu)勢，仍然需要更多的研究進(jìn)行討論。而老年CD患者存在共病現(xiàn)象，容易發(fā)生感染和形成血栓，既往研究證明VDZ安全性優(yōu)于TNF-α抑制劑，希望未來能通過更多RWS探索與解答老年CD患者使用VDZ治療是否獲益。

Q4：未來應(yīng)如何開展RWS以更好指導(dǎo)臨床實(shí)踐？

陳白莉教授：RWS樣本量大、研究基于患者意愿或臨床的實(shí)際選擇進(jìn)行分組，通常不對(duì)臨床診療進(jìn)行干預(yù)。但由于我國RWS起步較晚，對(duì)于RWS的研究設(shè)計(jì)的能力培養(yǎng)亟須加強(qiáng)，研究人員嚴(yán)謹(jǐn)性也需加強(qiáng)。其次由于數(shù)據(jù)庫不夠統(tǒng)一，存在漏報(bào)、錯(cuò)報(bào)等問題，同時(shí)還存在部分呈報(bào)人員無法規(guī)范化記錄的情況，如需取得一個(gè)具有代表性的真實(shí)世界研究，應(yīng)完善科研工具，做好科學(xué)的設(shè)計(jì)方案，通過合理的統(tǒng)計(jì)分析，以謀求高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)。此外，經(jīng)濟(jì)問題也不容忽視。這些都是未來開展RWS研究的一些注意要點(diǎn)。未來希望廣大同道積極開展相關(guān)研究，總結(jié)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，并能進(jìn)行分享，以推動(dòng)我國RWS不斷走向規(guī)范化。

 小結(jié)

本篇內(nèi)容由陳白莉教授對(duì)IBD領(lǐng)域RWS的開展以及臨床相關(guān)問題進(jìn)行了解讀。RWS為IBD臨床實(shí)踐提供了直觀、確切的循證依據(jù)。生物制劑作為IBD的重要治療手段，在臨床試驗(yàn)與臨床實(shí)踐中均表現(xiàn)出良好的安全性與顯著的療效。綜合患者疾病特點(diǎn)，盡早開啟生物制劑治療，能幫助IBD患者實(shí)現(xiàn)最大化獲益，也期待更多的真實(shí)世界數(shù)據(jù)為臨床應(yīng)用提供有價(jià)值的參考。

參考文獻(xiàn)

1. 梁潔, 周禾, 楊紅, 等.  炎癥性腸病多學(xué)科團(tuán)隊(duì)診療模式的共識(shí)意見 [J] . 中華炎性腸病雜志, 2021, 05(4) : E002-E002.

2.《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》

3. Yoon H,  et al.Inflamm Bowel Dis. 2021;27(8):1277-1284.

4.Bohm M, Xu R, Zhang Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(4):669-681.

5. D Soler, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330(3):864-75.

6.Bressler B, et al. J Crohns Colitis. 2021 Mar 31:jjab058.

審批編號(hào)：VV-MEDMAT-79425

審批日期：2023年1月

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