糖尿病腎病（DKD）在我國的發病率呈上升趨勢，已成為終末期腎臟病（ESRD）的第二位病因，僅次于各種腎小球腎炎。值得注意的是，由于DKD患者存在各種復雜的代謝紊亂，一旦發展至ESRD時期，則可能比其他腎臟疾病更為棘手。然而，最近一系列研究發現，DKD以及糖尿病合并慢性腎臟病（CKD）不僅僅是因為代謝異常所致，還與炎癥密切相關。

2022年12月2日，Kidney International 發布了一項綜述。該綜述在結合現有臨床證據后發現，導致DKD的病因不僅與高血糖、晚期糖基化終末產物（AGE）等代謝異常相關，也與炎癥密切相關。專家們認為，抗炎藥物將在未來DKD的管理中扮演重要角色，甚至預測在2030年，DKD的治療重點將是抗炎治療。本文回顧了DKD的病因與機制、現行治療方案以及潛在DKD抗炎藥物。

一、DKD的病因與機制

許多臨床和臨床前研究證據都表明，炎癥在DKD的發生和發展中起到一定作用。代謝異常（如高血糖、AGE等）、次級介質的損傷（如血管緊張素II和醛固酮）以及腎細胞損傷或功能障礙會產生各種病理后果（如蛋白尿、Klotho生成減少、脂質蓄積），上述異常會激活免疫細胞，從而導致腎臟炎癥。此外，這些異常還會使免疫細胞，如中性粒細胞、巨噬細胞、樹突細胞、T和B淋巴細胞等富集于腎臟，并參與了糖尿病腎損傷的發病機制（圖1）。

臨床前研究發現，長期的代謝異常會導致表觀遺傳機制異常，例如激活NF-κB、toll樣受體（TLRs）和造成氧化應激（NrF2）。在既往臨床研究中，發現DKD患者以及糖尿病患者的相關促炎因子被激活，如腫瘤TNF-α。部分DKD患者的腎活檢也發現NF-κB的激活與CCL-2的上調（圖1）。臨床前研究發現，靶向抑制NF-κB或CCL-2，則將減少糖尿病小鼠腎臟巨噬細胞的募集和活化，從而減少腎臟損傷。總的來說，促炎介質和炎癥介質的釋放，將導致腎小球硬化、腎小管纖維化，以及整個腎臟處于慢性炎癥狀態（圖1）。

圖1 糖尿病腎損傷的機制

備注：RAS為腎素-血管緊張素-醛固酮系統

二、現行治療方案

目前，DKD的治療手段包括RAS阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）和鈉葡萄糖共轉運蛋白2受體抑制劑（SGLT-2i）。此外，一些胰高血糖素肽樣受體激動劑（GLP-1RA）可減少蛋白尿。值得注意的是，減肥，特別是代謝手術和減輕體重的藥物，可以一定程度的降低炎癥介質的水平。然而，上述藥物的靶點或非針對炎癥介質本身。迄今為止，并未有相關藥物或治療手段可直接降低炎癥介質水平，進而改善DKD患者腎功能。

三、潛在DKD抗炎藥物

目前，共有18種潛在DKD抗炎藥物正處于臨床研究階段，但由于療效或決策不佳，部分藥物已停止研發。本文僅討論6種藥物/治療方案，其中包括了細胞療法。

1.Nrf2活化劑

核轉錄因子，Nrf2是誘導抗氧化反應的主要調節因子，也可通過兩種機制發揮抗炎作用的物質。它可抑制NF-κB和LRR和PYD結構域蛋白3（NLRP3）炎性小體。在一項2期臨床研究中發現，Nrf2活化劑，甲基巴多索隆可以提高DKD患者的估算腎小球濾過率（eGFR），但容量超負荷、血壓升高、蛋白尿、食欲減退、體重減輕和低鎂血癥的發生風險升高。BEACON研究則因安全性問題而終止，終止的主要原因為容量超負荷。因此，有關甲基巴多索隆的研究方向轉向心血管疾病發生風險較低的患者，如多囊腎病、Alport綜合征以及無心血管危險因素的DKD患者（CKD G3~G4期）。

既往研究發現，日本DKD患者的心血管疾病發生風險低于西方國家，這或許是甲基巴多索隆在日本DKD患者中表現較好的原因。在TSUBAKI研究中，甲基巴多索隆增加了日本DKD患者的eGFR水平，但無患者死亡或發生心力衰竭。綜上，甲基巴多索隆雖然可以提高eGFR，但對患者的心血管系統有較大負擔，或不能適用于所有DKD或CKD伴糖尿病患者。

2.內皮素受體拮抗劑

內皮素-1（ET-1），是一種有效的血管收縮肽，可以與ETA和ETB，兩種不同的受體結合。ETA具有促進血管收縮、炎癥、纖維化和細胞增殖的作用，而ETB是其生理拮抗受體。ET-1可以激活免疫細胞（中性粒細胞）、內皮細胞和系膜細胞，激活NF-κB通路，上調黏附因子和細胞因子的基因轉錄。在臨床前研究發現，內皮素受體拮抗劑可以降低小鼠的腎損傷和巨噬細胞浸潤，并降低炎癥生物標志物。

3期臨床研究，SONAR研究發現，阿曲生坦減少了2型糖尿病患者的蛋白尿，但增加了心血管事件和死亡的發生風險。在仔細篩選，排除心血管高危風險患者后，阿曲生坦依然會增加患者外周水腫的發生風險。除了單用阿曲生坦外，與SGLT-2i合用可能會疊加腎臟的保護作用，并且減少心血管疾病負擔。2期ZENITH-CKD研究旨在評估zibotentan + 達格列凈對CKD（伴或不伴糖尿病）患者的療效，目前還未有確切的研究結果。

3.可溶性鳥苷酸環化酶激活劑

CKD和DKD的氧化應激與一氧化氮（NO）、環鳥苷酸（cGMP）的生成和可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）信號通路降低相關。sGC激活劑可增加sGC對NO的敏感性，增加cGMP的產生，從而增強DKD患者體內的NO-sGC-cGMP信號，以達到減輕腎臟炎癥和纖維化的目的。雖然，在臨床前研究中，sGC激活劑療效較好，但在臨床研究中，sGC激活劑并不能降低CKD伴2型糖尿病患者的蛋白尿。

4.靶向細胞因子

大量既往研究表明，炎癥細胞因子與DKD密切相關，因此抑制炎癥因子的產生與釋放可能保護患者腎臟功能。目前，并未有針對CKD或DKD患者，抑制炎癥細胞因子的臨床研究。但在自身免疫性疾病中，CCX140-B可以減少蛋白尿，同時，Baricitinib也可以減少蛋白尿和炎癥生物標志物（CXCL10、CCL2、TNF-R1/2）的水平。

5.細胞凋亡信號調節激酶1

細胞凋亡信號調節激酶1（ASK1）和NF-κB誘導激酶（NIK）在炎癥和腎臟疾病中有強有力的證據。Selonertib是一種ASK1抑制劑，已進入DKD2期臨床開發階段。在1期臨床研究中，ASK1并未改善患者的eGFR，但在2期臨床研究中，Selonertib組和安慰劑組的eGFR斜率分別為-2.29（0.58）和-3.49（0.58）ml/min/1.73㎡（P = 0.14）。目前，并未有3期臨床研究的相關信息。

6.細胞療法

間充質干細胞可在多種情況下調節炎癥，包括DKD。目前，只有一些早期臨床研究表明，注射同種異體的間充質干細胞在2型糖尿病以及DKD患者中是安全的，但療效還需要更多研究。

總的來說，抗炎應在DKD治療中占有一席之地。或許，在2030年，抗炎治療將成為DKD以及CKD伴2型糖尿病的重要療法。現在，除了研究抗炎藥物外，還應該提高檢測手段，明確何種細胞介質在DKD炎癥反應中起主導作用，進而采用個體化的抗炎治療方法。

參考文獻：

1. 王宓,左力.糖尿病腎病診治專家共識解讀[J].臨床內科雜志,2020,37(09):675-678

2. Rayego-Mateos S, Rodrigues-Diez R, Fernandez-Fernandez B, et al. Targeting inflammation to treat diabetic kidney disease: the road to 2030. Kidney Int. 2022 Dec 2:S0085-2538(22)01017-1.