慢性腎臟病（CKD）是認知功能下降的危險因素，多項流行病學調查顯示，隨著CKD病程進展，患者的認知功能下降風險越高。這一發現引發了學者們更多的思考。比如，認知功能下降是與CKD共病（如高血壓、高血糖）相關，還是反應了腎-腦聯系？CKD是誘導了腦部神經性變性還是血管性變性？只有確認了CKD患者認知下降的機制，才可能有效預防、干預CKD患者的認知下降。

2022年12月2日，來自美國的科學家在Nature Review of Nephrology上公布了社區動脈粥樣硬化風險（ARIC）研究的最新解讀，并認為CKD及其共病會增加腦部小血管疾病的發生風險，從而導致患者認知能力下降。

ARIC研究的最新事后分析結果

Scheppach等多國專家事后分析了ARIC研究數據¹，數據包括參與者的腎功能指標與腦部磁共振成像（MRI）結果。該分析旨在探究CKD患者認知下降的原因與風險因素。共計1527例患者入組該分析，腎功能指標包括了尿白蛋白肌酐比（UACR）和基于胱抑素C、肌酐、肌酐+胱抑素C/β2微球蛋白（B2M）的估算腎小球濾過率（eGFR）。主要終點為腦皮質體積、梗死、腦部微出血和腦白質病變。

研究發現，eGFR每降低1個四分位距（IQR）則患者的腦皮質體積減小（回歸系數：-0.07；95% CI，-0.12~-0.02）、腦白質增多（回歸系數：0.07；95% CI，0.01~0.15），而腦白質的各向異性分數降低（回歸系數：-0.08；95% CI，-0.17~-0.01）。當研究人員采用胱抑素C、肌酐、肌酐+胱抑素C/B2M的不同方程計算eGFR時，均得出相似結果。
較高的log UACR與腦梗死和微出血風險升高相關，具體而言log UACR每升高1倍IQR，則腦梗死的比值比（OR）為1.31（95% CI，1.13~1.52），微出血OR為1.30（95% CI，1.12~1.51）。此外，阿爾茨海默病、邊緣為主年齡相關Tar DNA結合蛋白43（LATE）腦病相關區域的腦容量降低程度與其他區域相似。

進一步研究發現，CKD4期患者，特別是eGFR（基于胱抑素C，且使用CKD-EPI公式）＜30ml/min/1.73㎡和UACR水平較高的患者，腦白質體積增加和腦萎縮的風險較高。更重要的是，腦萎縮可由微梗死引起，所以腦萎縮不一定意味著神經退行性疾病1?2。

越辯越明，專家解讀2

01.回顧既往，綜合評價

既往研究顯示，eGFR水平與神經退行性疾病缺乏相關性，這與本報告一致。一項對50例接受長期血液透析的患者尸檢研究發現，無阿爾茨海默病的病理改變證據。另一項對CKD死者的大腦神經病理學研究發現，小動脈硬化的患病率（73%）較高，并且依然未發現阿爾茨海默病的病理改變證據。在“90+研究”中，對166例平均年齡為93歲的社區參與者研究后發現，基于胱抑素C計算的eGFR水平與β-淀粉樣蛋白之間無關聯。

最近，關于腎-腦軸的一系列研究發現，基于胱抑素C計算的eGFR優于肌酐。與肌酐不同，胱抑素C受蛋白質、肌肉量和年齡的影響較小。由于認知障礙的研究重點人群為老年患者，所以基于胱抑素C的eGFR更適用于腎-腦軸研究。值得注意的是，在Scheppach等的研究中，評估了其他eGFR的生物標志物，進行了敏感性分析，發現腎功能評估方法并未改變腎功能與腦部白質和皮質的變化趨勢。這種研究方法，進一步增加了研究結果的可信度。

Scheppach等的研究顯示，白蛋白尿或UACR可能是比eGFR更敏感的，全身性血管損傷生物標志物。此種認識也有既往研究支持。REGARDS研究是一項納入19399例成年參與者的縱向研究，旨在評估白蛋白尿和低GFR與新發認知障礙之間的關系。研究發現，當eGFR正常時，白蛋白尿與新發認知障礙獨立相關，而在無白蛋白尿的情況下，低eGFR與認知障礙獨立相關。

02.上下求索，尋因病理機制

那么，為什么CKD可以導致微血管損傷呢？尿毒癥環境被懷疑為促進腦部微血管損傷的因素，包括慢性炎癥、殘留尿毒癥毒素和血管鈣化。除此以外，CKD相關的磷酸鹽過量、血管鈣化抑制系統受損和鹽潴留也是引起小動脈損傷，進而導致微出血和腦微血管疾病的風險因素（圖1）。體內外研究均表明，CKD可導致微血管損傷，特別是腦微出血，且與尿毒癥毒素、內毒素和尿素相關。但需要進一步研究來闡明小膠質激活相關機制。

圖1 CKD導致腦微血管疾病的病理機制

備注：AGEs為晚期糖基化終產物；小膠質包括尿毒癥毒素、內毒素和尿素

03.防患未然，關注風險人群

確定CKD認知障礙的高風險人群是有利于臨床管理的。目前，長期透析患者已被認為是認知障礙的高風險人群，然而，并不清楚早期CKD患者是否具有類似風險。Scheppach等認為基于胱抑素C的eGFR＜30ml/min/1.73㎡的CKD患者，其認知障礙的發生風險較高，但其他既往研究則認為處于更高eGFR水平的CKD患者也有較高的認知障礙發生風險。

總之，越來越多的證據表明，CKD是腦部微血管病的風險因素，而腦部微血管病是CKD患者認知功能障礙的獨立危險因素。基于現有證據，鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑、腎素-血管緊張素系統阻滯劑（RASi）可延緩CKD進展，并減少心血管事件的發生風險。那么上述藥物可否延緩CKD患者的腦部微血管病進展，甚至降低疾病的發生風險呢？專家認為，這是下一步的研究重點。此外，還需明確認知障礙的風險人群，以最大限度的改善CKD患者的預后。

參考文獻：

1. Scheppach JB, Wu A, Gottesman RF, et al. Association of Kidney Function Measures With Signs of Neurodegeneration and Small Vessel Disease on Brain Magnetic Resonance Imaging: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Kidney Dis. 2022 Sep 27:S0272-6386(22)00913-1.

2. Lau WL, Fisher M. New insights into cognitive decline in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2022 Dec 2.