由于擔(dān)心腎病患者的腎功能和胎兒發(fā)育，既往并不鼓勵腎病女性妊娠。然而，這一理念已經(jīng)發(fā)生了變化。有越來越多的證據(jù)表明，腎功能異常的女性患者也能成功的生育。值得注意的是，對于腎小球腎炎（GD）患者而言， 她們的妊娠結(jié)局有較大個體化差異，與體內(nèi)的激素環(huán)境、腎臟病進(jìn)展密切相關(guān)。然而，目前并未有關(guān)于妊娠期GD患者的相關(guān)臨床指南或建議，臨床決策面臨較大困難。

2022年12月5日，kidney International 發(fā)布了一項(xiàng)來自全球多專家團(tuán)隊(duì)的臨床建議。該建議旨在為腎內(nèi)科和產(chǎn)科醫(yī)師提供實(shí)用信息，幫助患者進(jìn)行生育決策，同時該建議也強(qiáng)調(diào)了尚有爭議的領(lǐng)域，以方便醫(yī)師對患者進(jìn)行指導(dǎo)教育。本文主要納入了針對腎內(nèi)科醫(yī)師的建議與討論，希望有助于腎內(nèi)科醫(yī)師對女性GD患者的管理。

妊娠期GD患者的腎功能診斷與監(jiān)測

目前，尚無對妊娠期GD患者腎功能診斷與監(jiān)測的金標(biāo)準(zhǔn)。部分專家認(rèn)為，此類患者腎功能評價的金標(biāo)準(zhǔn)為尿肌酐清除率和24h尿蛋白水平。另有專家建議，當(dāng)妊娠早、中、晚期血肌酐濃度分別達(dá)到非妊娠期上限的85%（76umol/L）、80% （72 μmol/L）和86% (77 μmol/L）時，應(yīng)被視為異常。

目前，與24h尿蛋白檢測相比，臨床更傾向使用尿蛋白肌酐比（UPCR）監(jiān)測蛋白尿。現(xiàn)有證據(jù)表明，新發(fā)蛋白尿（UPCR＞30mg/mmol）與先兆子癇和妊娠期高血壓相關(guān)。值得注意的是，專家們公認(rèn)尿白蛋白肌酐比（UACR）不適用于妊娠期GD患者。

那么對于妊娠期GD患者而言，是否該接受腎活檢呢？雖然，妊娠期間進(jìn)行腎活檢的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)7%（妊娠中晚期大出血風(fēng)險(xiǎn)為2%），而分娩后僅為1%，但是最近的報(bào)告表明，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可以顯著降低腎活檢的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。若實(shí)驗(yàn)室檢查，如蛋白尿、狼瘡腎炎（LN）抗體、抗磷脂酶2受體(PLA2R)抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）檢查結(jié)果可用，則應(yīng)先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，盡量將活檢推遲至產(chǎn)后。在妊娠早期（＜12周）時，腎活檢風(fēng)險(xiǎn)較低。

孕前咨詢與決策

對于已確診GD的女性患者，在患者備孕前，腎內(nèi)科醫(yī)生需與患者充分討論，有以下7個步驟：

①咨詢期間，需充分考慮患者的意愿；

②考慮患者的心理因素；

③根據(jù)患者的臨床和生物學(xué)特征對妊娠風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個體化評估；

④盡可能地客觀評估不良妊娠結(jié)局和慢性腎臟病（CKD）進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)；

⑤強(qiáng)調(diào)目前醫(yī)學(xué)的局限性，如妊娠結(jié)局的個體差異以及缺乏精確風(fēng)險(xiǎn)分層工具；

⑥解釋妊娠開始前調(diào)整治療方案的必要性，同時明確妊娠期間可能出現(xiàn)GD復(fù)發(fā)或加重，以及對應(yīng)情況下的治療選擇；

⑦討論引產(chǎn)、早產(chǎn)與新生兒和早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥。

妊娠期GD患者的血壓管理原則

所有類型的妊娠期GD患者都需要管理血壓。妊娠期間，必須監(jiān)測患者的血壓，即便是輕度的腎功能異常，都會增加妊娠高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是，在孕前期，血壓＞140/90mmHg時，胎兒的存活率會降低。為精確評估血壓，除診室血壓外，患者還需接受診室外血壓策略。妊娠期高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，2次（間隔4小時）血壓檢查中，收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg。

專家建議妊娠期GD患者的血壓目標(biāo)為130/80mmHg，除非收縮壓＜110mmHg、舒張壓＜70mmHg和/或出現(xiàn)低血壓反應(yīng)。不過目前，孕婦是否可以使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）還處于爭論中，專家認(rèn)可的觀點(diǎn)主要有以下三種：①對于CKD或GD患者，應(yīng)在妊娠后根據(jù)患者蛋白尿水平進(jìn)行ACEI/ARB劑量調(diào)整；②妊娠前的備孕期應(yīng)停用ACEI/ARB；③雖然，ACEI/ARB的早期暴露可能增加胎兒風(fēng)險(xiǎn)，但是高血壓、基礎(chǔ)疾病的影響也對腎臟和胎兒有風(fēng)險(xiǎn)，因此需個體化制定ACEI/ARB用藥策略。

另外，專家總結(jié)了妊娠期GD患者可以使用的降壓藥物，于下表（表1）所示。

表1 妊娠患者可使用的降壓藥物

特定GD患者的管理

1.MCD與FSGS

對于微小病變腎病（MCD）和局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）患者而言，目前無活動期妊娠的臨床研究，僅有2個相關(guān)病例（均在2000年公布），因此專家無法提供有效建議。但對于MCD和FSGS病史患者而言，MCD和FSGS的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。若妊娠期間復(fù)發(fā)，可根據(jù)患者情況靜推激素（甲潑尼松龍0.5~1.0g，靜脈給藥，通常3次）和口服激素（0.5~1mg/kg/d）。可考慮靜推后每日（或隔日）服用中等劑量的激素。此外，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑是一種替代治療方案，但需要經(jīng)常監(jiān)測血藥濃度。對于一些頻繁復(fù)發(fā)的MCD患者而言，利妥昔單抗療效較好，且與良好妊娠結(jié)局相關(guān)。

2.MN

關(guān)于膜性腎病（MN）的文獻(xiàn)較舊，研究都是在20世紀(jì)70~80年代被公布的，且MN患者的妊娠結(jié)局較差，24%~35%患者的胎兒死亡，30%~43%患者發(fā)生早產(chǎn)，其主要原因?yàn)槿焉镌缙诘淖匀?tag data-tag="25744" title="流產(chǎn)">流產(chǎn)。并且不排除母親在妊娠期間發(fā)生腎功能惡化和重度先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)。

若MN患者意外懷孕，并有強(qiáng)烈的生育意愿，則應(yīng)尊重，并給予嚴(yán)格監(jiān)測。一線治療方案為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。對于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑無應(yīng)答的患者，可給予環(huán)磷酰胺和CD20＋抗體。上述藥物并未有具體指南建議。此外，較少有患者在妊娠期間被診斷為MN。

3.C3G和Ig-MPGN

在現(xiàn)有膜增生性腎小球腎炎（MPGN）妊娠患者的數(shù)據(jù)中，MPGN的病因多為C3G和Ig。MPGN患者的妊娠發(fā)生嚴(yán)重結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)特別高：分別有10%~30%和2~10%的妊娠期MPGN患者發(fā)生一過性和不可逆的腎功能惡化；在整個妊娠期，10%~30%的兒童出現(xiàn)胎兒死亡；10%~30%的新生兒為早產(chǎn)兒或出現(xiàn)體重過低。值得注意的是，近期尚無相關(guān)研究。同時，也沒有公開發(fā)表的數(shù)據(jù)支持補(bǔ)體系統(tǒng)會在妊娠期間被激活或上調(diào)。

總的來說，MPGN患者應(yīng)謹(jǐn)慎妊娠，最好是處于GD癥狀較輕或緩解期時備孕。妊娠期間，當(dāng)出現(xiàn)腎臟疾病臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果惡化的情況，可選治療方案包括口服糖皮質(zhì)激素、甲潑尼松龍沖擊治療、硫唑嘌呤和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。對于快速進(jìn)展性新月體C3G和Ig-MPGN患者而言，依庫珠單抗是一種可選療法。

4.IgA腎病

免疫球蛋白A（IgA）腎病是全球最常見的原發(fā)性GD，發(fā)病高峰期在20~30歲期間，這也使得許多IgA腎病女性患者擔(dān)心妊娠問題，但同時也積累了大量相關(guān)數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明，對腎功能保留的女性IgA腎病患者而言，妊娠對腎功能的影響有限，但不良妊娠結(jié)局與孕前腎功能水平、血壓控制和蛋白尿水平相關(guān)。值得注意的是，在妊娠期間，IgA腎病患者極少發(fā)作血尿，因此需要仔細(xì)檢查血尿的其他原因，及時診斷干預(yù)其他腎臟和尿路疾病。IgA腎病患者妊娠期間若發(fā)生腎功能異常，并排除其他原因后，可使用糖皮質(zhì)激素、鈣磷神經(jīng)磷酸酶抑制劑和硫唑嘌呤。

5.LN

2010年，一項(xiàng)納入了2751例狼瘡腎炎（LN）患者妊娠數(shù)據(jù)的大型Meta分析表明，狼瘡發(fā)作（26%）、高血壓（16%）、腎炎（16%）、先兆子癇(8%)和子癇(0.8%)、自然流產(chǎn)(16%)、死產(chǎn)(3.6%)、新生兒死亡(2.5%)和宮內(nèi)生長受限(13%)是LN患者的主要風(fēng)險(xiǎn)。總體而言，妊娠成功率為77%，早產(chǎn)率為39%。妊娠前12個月無系統(tǒng)性狼瘡活動或LN發(fā)作，則可以提高妊娠成功率，并降低上述不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

若妊娠期間新發(fā)LN，則建議使用羥氯喹、類固醇、硫唑嘌呤和鈣磷神經(jīng)磷酸酶抑制劑。對于重癥或耐藥患者，可使用利妥昔單抗，不建議使用貝利尤單抗、伏孢菌素和anifrolimab。

參考文獻(xiàn)：

1. Fakhouri F, Schwotzer N, Cabiddu G, et al. Glomerular diseases in pregnancy: pragmatic recommendations for clinical management. Kidney Int. 2022 Dec 5:S0085-2538(22)01015-8.