結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率第三的癌癥，每年新增發(fā)病人數(shù)近200萬（僅次于乳腺癌和肺癌），每年導(dǎo)致的死亡人數(shù)接近100萬（僅次于肺癌）。大約每25個人就有1人會在其一生中患上結(jié)直腸癌。

 

而在我國，結(jié)直腸癌年發(fā)病人數(shù)僅次于肝癌，2020年新增56萬結(jié)直腸癌患者。更重要的是，近30年來，50歲以下的年輕人群中結(jié)直腸癌的發(fā)病率一直在上升。

 

盡管近年來的癌癥研究已經(jīng)能夠顯著改善結(jié)直腸癌的早期診斷和治療，但晚期結(jié)直腸癌對常用化療的耐藥仍然是一個主要問題，并在很大程度上導(dǎo)致了患者的高死亡率。

 

2022年11月16日，德國Georg-Speyer-Haus腫瘤生物學與實驗治療研究所的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，當化療藥物導(dǎo)致結(jié)直腸癌細胞死亡時，它們會釋放ATP（作為細胞的能量貨幣，也作為信使物質(zhì)）。這些ATP與周圍腫瘤細胞表面的P2X4嘌呤能受體結(jié)合，激活了這些細胞重要的生存信號通路，保護它們免受化療導(dǎo)致的細胞死亡，幫助腫瘤對治療產(chǎn)生抗藥性。

 

這些研究結(jié)果表明垂死癌細胞對臨近癌細胞的抗藥性建立和生存提供了重要信息，這為表達P2X4的癌癥的聯(lián)合治療創(chuàng)造了新的機會。

 

實體腫瘤表現(xiàn)出細胞死亡和增殖之間的動態(tài)平衡，以確保腫瘤的持續(xù)維持和生長。越來越多的證據(jù)表明，增強的癌細胞凋亡與腫瘤微環(huán)境中細胞的旁分泌激活有關(guān)，啟動了支持腫瘤生長的組織修復(fù)程序。然而，垂死癌細胞對鄰近癌細胞的直接影響以及這種旁分泌效應(yīng)如何可能導(dǎo)致治療耐藥性尚不清楚。 

 

該研究證明，在結(jié)直腸癌患者來源的結(jié)直腸癌類器官中，化療誘導(dǎo)的癌細胞死亡導(dǎo)致ATP釋放，這些ATP與臨近癌細胞表面的P2X4嘌呤能受體結(jié)合，以介導(dǎo)臨近癌細胞中mTOR依賴性促生存程序，這些臨近癌細胞的mTOR響應(yīng)是因為化療誘導(dǎo)的癌細胞死亡帶來的活性氧（ROS）增加及其導(dǎo)致的DNA損傷，這也使得存活的癌細胞對mTOR抑制敏感。

 

因此，抑制P2X4嘌呤能受體或直接阻斷mTOR，并與化療聯(lián)合，導(dǎo)致活性氧（ROS）誘導(dǎo)的大量細胞死亡和顯著的腫瘤消退。其中，化療（5-氟脲嘧啶，5-FU）聯(lián)合mTOR抑制劑（雷帕霉素），實現(xiàn)最佳腫瘤抑制效果。

 

 

被化療殺死的癌細細胞會向周圍臨近癌細胞發(fā)出“警告”，同時為它們提供生存策略。如果這些垂死的癌細胞和鄰近細胞之間的通訊中斷，這將使化療效果大幅提高，最初耐藥的腫瘤也將對化療產(chǎn)生很好的反應(yīng)。

該論文的第一作者 Mark Schmitt 博士表示，這些研究結(jié)果表明，盡管多年來的癌癥研究取得了許多成功，但仍有未知的機制被發(fā)現(xiàn)，這些機制向我們展示了癌細胞是如何狡猾地逃避治療。這些發(fā)現(xiàn)提供了一個新的和有希望的起點——通過聯(lián)合治療的方式大幅提高晚期結(jié)直腸癌對常見化療藥物的反應(yīng)率。

該論文的通訊作者 Florian Greten 教授表示，這項研究驚訝地發(fā)現(xiàn)，癌細胞已經(jīng)發(fā)展出了交流機制，在面對癌癥治療藥物“攻擊”時，即使是垂死的癌細胞也能在確保其“鄰居”的存活方面發(fā)揮積極作用。

 

最后，研究團隊表示，非常希望通過中斷癌細胞之間的交流在癌癥患者身上實現(xiàn)標準療法效果的巨大提高。團隊將與法蘭克福癌癥研究所的研究人員合作，在癌癥患者身上測試這種新的治療概念。

 

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05426-1