Advanced Science | 天津醫科大學郝繼輝等團隊合作發現CD73通過非核苷酸酶依賴性機制促進胰腺癌的轉移
2022-12-27肝膽胰腫瘤
CD73是一種細胞表面結合的核苷酸酶，通過將5′-AMP水解為腺苷來促進細胞外腺苷的形成。研究表明，CD73在免疫逃逸、細胞增殖和腫瘤血管生成中起著重要作用，成為癌癥治療的潛在靶標。然而，CD73酶抑制劑的臨床應用效果不佳，表明其在腫瘤進展中的作用機制比預期更復雜，需進一步研究。
2022年12月23日，天津醫科大學郝繼輝、Chang Antao及Tang Bo共同通訊在Advanced Science 在線發表題為“CD73, a Promising Therapeutic Target of Diclofenac, Promotes Metastasis of Pancreatic Cancer through a Nucleotidase Independent Mechanism”的研究論文，該研究發現CD73在胰腺導管腺癌（PDAC）細胞的細胞質中過表達，并以核苷酸酶非依賴性方式促進轉移，且不能被CD73單克隆抗體或小分子酶抑制劑抑制。此外，CD73通過與E3連接酶TRIM21結合，與轉錄抑制因子Snail競爭其結合位點，從而促進PDAC的轉移。
CD73轉錄抑制劑雙氯芬酸是一種非甾體抗炎藥，在治療PDAC轉移方面比CD73阻斷抗體更有效。雙氯芬酸還增強了吉西他濱在自發性KPC （LSL-KrasG12D/+，LSL-Trp53R172H/+，Pdx-1-Cre）胰腺癌模型中的治療效果。因此，對于轉移性PDAC，雙氯芬酸單獨或與以吉西他濱為基礎的化療方案聯合使用時，可能是一種有效的抗CD73療法。
胰腺導管腺癌（PDAC）是最致命的惡性腫瘤之一，主要由快速復發或轉移引起，預后效果不佳。由于PDAC缺乏早期癥狀，約80-85%的患者在疾病局部晚期或轉移后才被診斷出來。即使在那些接受根治性手術切除且腫瘤邊緣清晰（R0）的患者中，也有75%的患者在術后5年內因復發和轉移而死亡。盡管腫瘤轉移機制方面已經取得了重大研究進展，但PDAC侵襲和轉移擴散的確切分子機制仍不清楚。因此，該研究嘗試確定驅動轉移性PDAC的關鍵因素，并制定有效的治療策略。
CD73（也稱NT5E，胞外-5核苷酸酶）催化細胞外腺苷單磷酸 （AMP） 轉化為膜透性腺苷，是缺氧或炎癥的關鍵反應。研究表明CD73在多種人類癌癥中高度表達，且促進腫瘤免疫逃避，因此被認為是免疫檢查點介質。此外，由于CD73參與腫瘤發生、轉移、增殖、凋亡逃逸、血管生成和化療耐藥性，已被證明是癌癥治療的關鍵靶點。
文章模式圖（摘自Advanced Science ）
近年來，CD73的高效抑制劑數量有所增加，包括單克隆抗體（mAb）和直接抑制其核苷酸酶活性的小分子。臨床前研究表明，CD73阻斷與基于免疫檢查點抑制劑（ICB）的免疫療法聯合，具有用于多種類型癌癥的治療潛力。幾種CD73抑制劑目前正在進行針對PDAC（NCT04148937，NCT04572152，NCT03454451，NCT04672434，NCT03616886，NCT03875573等）在內的各種惡性腫瘤的臨床試驗評估，然而其中一些試驗的臨床效果有限且受到爭議，這表明CD73在腫瘤進展中的作用機制比預期的要復雜。
最近的幾項研究表明，CD73作為PDAC的預后生物標志物發揮作用，并通過增強免疫逃避和治療耐藥性來促進腫瘤進展。然而，CD73在PDAC的生物學作用和潛在機制仍不清楚。該研究表明CD73主要位于PDAC細胞的細胞質中，與E3泛素連接酶TRIM21結合，與轉錄抑制因子Snail防止其被蛋白酶體降解，從而促進上皮-間質轉化（EMT）和PDAC的轉移擴散。
值得注意的是，CD73對于PDAC的促癌作用與其核苷酸酶活性無關。因此，無論是抗體還是抑制CD73酶活性的小分子都不能有效阻止該過程。此外，研究表明雙氯芬酸（一種常用于緩解疼痛、肌肉骨骼疾病、偏頭痛、發燒和急性痛風的非甾體抗炎藥）顯著抑制CD73轉錄。雙氯芬酸單獨使用或與一線化療藥物吉西他濱聯合使用，均可顯著抑制PDAC轉移。因此，該研究確定了CD73介導PDAC轉移的新型非常規機制，并開發了一種新的靶向策略來提高抗CD73治療的療效。
參考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202206335
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