自1979年被發(fā)現(xiàn)以來，p53 基因一直是腫瘤學研究的焦點之一。在 Pubmed 數(shù)據(jù)庫中用 p53 為關(guān)鍵詞搜索，可以找到超過十萬篇文獻。在 Nature 雜志2017年的一項統(tǒng)計中，p53 基因以絕對優(yōu)勢位列過去幾十年最熱門研究基因榜第一名。

在多種腫瘤中，p53 是一個擁有廣泛而強大功能的抑癌基因，被譽為“基因組守護者”。p53 會響應細胞中的各種應激源（例如DNA損傷）而被激活。p53 的激活會促進 DNA 修復，或促進異常的細胞受控死亡，從而阻止癌癥的發(fā)生和發(fā)展。因此，p53 基因突變在許多癌癥中非常常見，超過一半的癌癥患者攜帶了 p53 基因突變。p53 基因的突變是癌癥發(fā)生、發(fā)展、治療耐藥性和預后不良的重要驅(qū)動力。

近日，日本大阪大學的研究人員在 Cancer Research 期刊發(fā)表了題為：Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了一種新的機制——抑癌基因 p53 的表達竟會自相矛盾地促進慢性肝病患者的肝癌發(fā)展。慢性肝病（CLD）患者肝細胞中 p53 的持續(xù)激活實際上可以促進肝癌的發(fā)展。

慢性肝病（CLD）可由多種不同因素引起，包括病毒感染、飲酒和脂肪堆積等，所有這些因素都可以誘導 p53 激活。之前的研究表明，p53 在慢性肝病患者的肝細胞中處于恒定的激活狀態(tài)。然而，尚不清楚這在慢性肝病的病理生理學中起什么作用。

研究團隊表示，臨床數(shù)據(jù)清楚地表明，p53 在慢性肝病患者的干細胞中被激活，而 p53 是人體預防腫瘤形成的重要組成部分，因此，p53 在慢性肝病中的作用就變得更加耐人尋味了。

為了進一步探索這個問題，研究團隊構(gòu)建了在肝細胞中積累 p53 的肝癌小鼠模型（攜帶 KRAS-G12D突變），這是通過敲除 MDM2 基因來實現(xiàn)的，MDM2 蛋白能夠靶向降解 p53 蛋白。研究團隊發(fā)現(xiàn)，這些肝細胞積累 p53 的小鼠出現(xiàn)了肝臟炎癥、肝細胞凋亡和衰老相關(guān)分泌表型（SASP）增多，SASP 可導致附近細胞癌變。而該研究顯示，具有 p53 積累的小鼠確實增加了肝癌的發(fā)展。

研究團隊還觀察到這些 p53 累計的小鼠具有干細胞樣特征的肝祖細胞（HPC）數(shù)量增加。研究團隊分離這些 HPC 細胞，培養(yǎng)后注射到實驗小鼠皮下時，這些小鼠會長出腫瘤，這表明 HPC 在 p53 累計的小鼠的腫瘤形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

然而，當研究人員進一步敲除小鼠模型中的 p53 基因后，肝癌加速發(fā)展和其他相關(guān)表型不再發(fā)生。這說明 p53 激活在肝癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。

最后，研究團隊將182名慢性肝病（CLD）患者和23名健康者的肝臟樣本進行了比較，結(jié)果顯示，慢性肝病（CLD）患者的肝臟活檢樣本顯示，激活的 p53 表達與細胞凋亡水平、衰老相關(guān)分泌表型（SASP）、肝祖細胞（HPC）相關(guān)基因表達，以及后來的癌癥發(fā)展呈正相關(guān)。

根據(jù)這些試驗結(jié)果，研究團隊總結(jié)道：在慢性肝病（CLD）患者的干細胞中激活的 p53 可以創(chuàng)造一個支持肝祖細胞（HPC）形成腫瘤的微環(huán)境。這提出了一個新的肝癌發(fā)生機制，作為最著名的抑癌基因，p53竟會促進肝癌的發(fā)生。這些結(jié)果也提示了 p53 是慢性肝病患者潛在的癌癥預防治療靶點。

原始出處：

Yuki Makino， Hayato Hikita， Kenji Fukumoto， et al. Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis. Cancer Res canres.4390.2021.