胰腺癌被人們稱作“癌王”，因其超高的治療難度以及惡性程度而令人聞風(fēng)喪膽。美國國家癌癥院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，晚期胰腺癌患者的五年生存率，僅有2.9%，為常見癌癥中最低。

90%-93%的胰腺癌患者會(huì)出現(xiàn)KRAS突變。KRAS是一種小GTP酶，通常在上游受體酪氨酸激酶（如EGFR（表皮生長因子受體）和相關(guān)家族成員ERBB2(HER2)、ERBB3(HER3)和ERRB4(HER4)）活化后，在非活性狀態(tài)（與GDP結(jié)合）和活性狀態(tài)（與GTP結(jié)合）之間循環(huán)。KRAS信號(hào)進(jìn)一步受到鳥嘌呤核苷酸交換因子的調(diào)節(jié)，如SOS1（催化GDP與GTP交換以激活KRAS）和GTP酶激活蛋白（催化GTP內(nèi)在水解回GDP以滅活KRAS）。活化的KRAS結(jié)合并激活多個(gè)下游效應(yīng)通路，特別是RAF-MEK-ERK MAPK信號(hào)通路。致癌性KRAS突變破壞GTP水解或加速GDP-GTP交換，導(dǎo)致活性GTP過量結(jié)合KRAS。

KRAS存在多種激活突變，在不同癌癥類型中發(fā)現(xiàn)的比例不同。雖然在胰腺癌中最常見的突變是G12D、G12V和G12R，但在肺癌中最常見的突變是G12 C（密碼子12突變的46%）。

KRAS G12C突變?cè)谝认侔┲胁⒉怀Ｒ姡l(fā)病率僅為2%，但該亞型對(duì)疾病的診斷和治療尤為重要。Sotorasib（AMG510）是一種G12C抑制劑，在KRAS G12C突變型非小細(xì)胞肺癌中具有良好的客觀緩解率（ORR）為32.2%，但在結(jié)直腸癌和胰腺癌中作為單藥治療時(shí)，主要發(fā)揮穩(wěn)定疾病進(jìn)展的作用。

最新一項(xiàng)單組1－2期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià) sotorasib 治療在至少接受過一次全身治療的 KRAS p.G12C 突變胰腺癌患者中的安全性和有效性。

今年ASCO大會(huì)上報(bào)告Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK100試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，使用Sotorasib治療曾經(jīng)接受過大量預(yù)處理(多線治療，其中79%的患者接受過至少2種或更多治療)的KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，取得了不錯(cuò)的療效。患者38例，接受Sotorasib治療的整體緩解率為21.1%，疾病控制率為84.2%，也就是說有84.2%的患者達(dá)到了臨床疾病穩(wěn)定。治療的中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為4.0個(gè)月，中位總生存期為6.9個(gè)月。

1 期的主要目標(biāo)是評(píng)估安全性并確定 2 期的推薦劑量。在 2 期，患者每天口服一次 960 毫克的 sotorasib。 第 2 階段的主要終點(diǎn)是中央確認(rèn)的客觀反應(yīng)（定義為完全或部分反應(yīng)）。 在兩個(gè)階段的合并人群中評(píng)估療效終點(diǎn)，包括客觀反應(yīng)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、達(dá)到客觀反應(yīng)的時(shí)間、疾病控制（定義為客觀反應(yīng)或疾病穩(wěn)定）、無進(jìn)展生存期和總生存期。 還評(píng)估了安全性。

從2019年7月3日到2021年1月25日，7個(gè)國家25個(gè)中心的研究人員共招募了38名KRAS p.G12C突變胰腺癌患者； 12 名患者入組 1 期，26 名患者入組 2 期（補(bǔ)充附錄圖 S1）。 所有 38 名患者都接受了每天 960 毫克劑量的口服 sotorasib，并被納入分析。 中位治療持續(xù)時(shí)間為 18 周（范圍，1 至 48）； 25 名患者 (66%) 接受了 3 個(gè)月或更長時(shí)間的治療，8 名 (21%) 患者接受了 6 個(gè)月或更長時(shí)間的治療。 根據(jù)研究者的評(píng)估，兩名患者 (5%) 在疾病進(jìn)展后繼續(xù)接受治療，認(rèn)為會(huì)有持續(xù)的臨床益處。 截至數(shù)據(jù)截止日期（2021 年 11 月 1 日），36 名患者 (95%) 已停止治療，疾病進(jìn)展是最常見的原因（32 名患者 [84%]）。 在停止治療的 36 名患者中，有 26 名 (72%) 死亡或退出試驗(yàn)，并且沒有接受后續(xù)的抗癌治療。 其余 10 名患者中的大多數(shù)接受了化療（表 S1）。

在兩個(gè)階段的 38 名患者中，8 名患者（21%；95% 置信區(qū)間 [CI]，10 至 37）經(jīng)盲法獨(dú)立中央審查評(píng)估確認(rèn)部分緩解（表 2）。 沒有患者有完全反應(yīng)。 表 S2 中提供了根據(jù)研究者評(píng)估做出的答復(fù)。 在這 8 名患者中，中位緩解時(shí)間為 1.5 個(gè)月（范圍，1.3 至 5.6），緩解持續(xù)時(shí)間為 5.7 個(gè)月（95% CI，1.6 至無法評(píng)估）（表 2）。 在這些患者中，有 5 名 (62%) 在大約第 6 周的第一次腫瘤評(píng)估時(shí)觀察到反應(yīng)。截至數(shù)據(jù)截止日期，8 名患者中有 2 名 (25%) 繼續(xù)接受治療， 持續(xù)治療時(shí)間約為 10 個(gè)月（圖 1A）。

在 30 名患者 (79%) 中觀察到任何大小的目標(biāo)病變的腫瘤縮小（圖 1B）。 圖 S3 提供了根據(jù)研究者評(píng)估的目標(biāo)病灶的腫瘤縮小情況。

中位無進(jìn)展生存期為 4.0 個(gè)月（95% CI，2.8 至 5.6）（圖 1C）。 表 S3 提供了通過盲法獨(dú)立集中審查和研究者評(píng)估評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期。 Kaplan-Meier 估計(jì)的無進(jìn)展生存期在 6 個(gè)月時(shí)為 31.6%（95% CI，16.7 至 47.7），在 9 個(gè)月時(shí)為 9.9%（95% CI，2.0 至 25.6）。 中位隨訪 16.8 個(gè)月（95% CI，9.5 至無法評(píng)估），中位總生存期為 6.9 個(gè)月（95% CI，5.0 至 9.1）（圖 1D）。 Kaplan-Meier 估計(jì)的 12 個(gè)月總生存率為 19.6%（95% CI，7.2 至 36.3）。

胰腺癌是最難診斷和治療的癌癥之一。 在這項(xiàng) 1-2 期試驗(yàn)中，sotorasib 單藥療法在經(jīng)過大量預(yù)處理的 KRAS p.G12C 突變晚期胰腺癌患者中顯示出有希望的抗癌活性。 該試驗(yàn)中顯示的 sotorasib 的臨床活性提供了證據(jù)，表明靶向 KRAS 是治療晚期胰腺癌的可行策略。 此外，sotorasib 對(duì) KRAS p.G12C 突變的臨床活性應(yīng)該會(huì)促進(jìn)旨在設(shè)計(jì)和開發(fā)與胰腺導(dǎo)管腺癌中更常見的 KRAS 突變形式相關(guān)的抑制劑的努力。 評(píng)估 sotorasib 聯(lián)合其他抗癌療法的安全性和有效性的研究正在進(jìn)行中。

原始出處：

Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2208470