美國胰腺癌患者的5年生存率是11%,是名副其實的癌王。

近日，Behrens團隊在頂級期刊《自然》發表重要研究成果，GREM1的蛋白對胰腺癌的發生和發展極為重要。如果GREM1失活，胰腺上皮細胞在幾天之內就能變成胰腺癌細胞（間質化）；而GREM1在癌細胞中過表達的話，癌細胞竟然幾乎全部都“上皮化”了，出現了間質上皮化的過程，胰腺癌它可能就變成一個惡性程度低的囊腫！

論文首頁截圖

GREM1基因編碼gremlin 1蛋白, 它是一種DAN family BMP antagonist，它的表達會抑制成骨形成。此前研究也發現GREM1表達與ER陰性的乳腺癌、肺癌等腫瘤的預后相關。來自癌癥和非癌組織微陣列的數據表明，grem1 和其他 BMP 拮抗劑對癌癥基質的存活和某些癌癥的增殖很重要。 Gremlin1 是一種高保守型分泌蛋白，通過與BMP-2、BMP-4 以及 BMP-7 特異性結合的方式，抑制BMP配體與相應受體結合，參與調控胚胎時期骨組織、腎臟等重要器官發育。在20世紀初西方社會的傳說中，Gremlins 是一群四處調皮搗蛋的“小惡魔”，而在生物世界中，研究人員發現，Gremlin1 也像群小惡魔一樣通過拮抗 BMP 信號通路參與了多種腫瘤的惡性進展，比如腦膠質瘤，結直腸癌，肺癌等。Grem1 表達存在于許多癌癥中，被認為在子宮頸癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和肉瘤癌中起重要作用。 更具體地說，Grem1 結合位點（在殘基 1 至 67 之間）與結合蛋白 YWHAH（其與 Grem1 的結合位點在殘基 61-80 之間）相互作用，被視為針對人類癌癥的潛在治療和診斷靶點。Grem1 還在人肺組織內皮的血管生成中發揮 BMP 依賴性作用，這意味著 Grem1 在癌癥發展中的作用。

在上個月，上海瑞金醫院團隊還發現它與前列腺癌間的密切關系。研究結果發表在Nature Cancer 上，該研究揭示了分泌蛋白 Gremlin1 作為 FGFR1 的新型配體，通過 FGFR1/MAPK 信號通路調控腫瘤細胞可塑性、促進去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）發生發展以及 Gremlin1 特異性抗體的應用治療研究。

但是與胰腺癌間的關鍵性作用，以往研究還相對較少。

Behrens團隊基于胰腺導管腺癌（PDACs，占全部胰腺癌的90%左右）小鼠模型研究，以及對人類癌癥基因組圖譜（TCGA）數據庫的分析，發現了GREM1與胰腺導管腺癌的發生發展存在一定關系。

為了了解GREM1對胰腺導管腺癌進展的影響，研究人員先敲除了特定胰腺導管腺癌模式小鼠的Grem1基因。Grem1基因被敲除的模式小鼠中，90%發生了胰腺癌肝轉移，而Grem1基因正常表達的模式下，只有15%小鼠發生了胰腺癌肝轉移。如果比較肝轉移灶的話，也是Grem1基因被敲除的模式小鼠更多。說明Grem1基因具有顯著抑制胰腺癌肝轉移的作用。

進一步，從組織學上看，Grem1基因被敲除模式小鼠的肝轉移灶分化程度較低，而Grem1基因正常模式小鼠的肝轉移灶分化程度高。團隊還分析了原發性和轉移性人胰腺導管腺癌隊列的數據，發現Grem1基因的表達在轉移灶中明顯減少。這些數據表明，Grem1基因失活會導致胰腺導管腺癌的惡性程度和轉移性增加。

Grem1基因缺失對胰腺導管腺癌發展的影響

為了進一步驗證GREM1蛋白的功能，Behrens團隊在胰腺導管腺癌類器官中過表達Grem1基因，然后再將這些類器官移植到小鼠身上，結果發現那些類器官變成了分化良好的囊性腫瘤，惡性腫瘤細胞數量顯著減少。類器官是一種在體外比較接近體內的真實的器官環境的研究方案，具有較高的參考價值。

同時，在人類的胰腺導管腺癌細胞系中過表達Grem1基因后，也觀察到上皮標志物表達水平增加，這意味著這個機制在人類中可能也是存在的。而上皮質間質化（EMT），一般認為是良性組織向惡性腫瘤轉化的關鍵機制。

Grem1基因過表達對胰腺導管腺癌發展的影響

為了進一步明確機制，Grem1 在間充質 PDAC 細胞中高表達，并抑制上皮細胞區室中上皮間充質轉化轉錄因子 Snai1（也稱為 Snail）和 Snai2（也稱為 Slug）的表達，因此限制了上皮間充質可塑性。 團隊研究發現GREM1蛋白通過調節骨形態發生蛋白（BMPs），影響胰腺導管腺癌的進展，而BMP2反過來又可以調控GREM1蛋白的水平，構成一個自我抑制反饋回路。以前認為GREM1能抑制BMP2，但是這次還發現BMP2也會反饋性調控GREM1。因此，持續抑制 BMP 活性對于維持上皮 PDAC 細胞至關重要，這表明維持胰腺癌的細胞異質性需要由單一可溶性因子引發的連續旁分泌信號傳導。

 

機制示意圖

這一研究進展非常重磅，為胰腺癌的治療開辟了一條新的路子。Behrens也認為，他們在實驗室里完成的這項研究表明，我們有可能逆轉胰腺癌的細胞命運，讓時間在這種高度侵襲性腫瘤出現“倒流”，讓它回到更容易治療的狀態。

最近Cancer Discovery發表最新一篇短文針對這篇文章給出述評，進行了較高的評價。

英國癌癥研究所的首席負責人Kristian Helin 教授說：“這一新發現拓寬了我們對胰腺癌如何獲得在全身生長和擴散能力的分子基礎的理解。 盡管需要做更多的工作，但這類基礎研究對于開發新的更有效的癌癥治療方法至關重要。”

當然，梅斯仍然要說的是，胰腺癌作為癌王，可能不是一個biomarker或基因就能完全解決的。這項研究主要基于動物研究的結果，至于到人體，GREM1是否仍然有作用，這仍然是巨大的疑問。而且GREM1基因表達的蛋白為gremlin 1，它作為一種分泌蛋白，可能具有廣泛的作用，未必能成為一個“好”靶點。但是，通過調控BMP通路，有可能成為腫瘤治療的一項備選思路。

同時，這項研究還給人們一個啟示，對待腫瘤細胞，是否一定要殺滅？還是通過一定的手段，將腫瘤組織由間質向上皮逆轉化，讓它“逆轉”為良性細胞，或維持穩定，帶瘤生存，都可能是未來的重要選項。GREM1雖然不具備殺死胰腺癌細胞的能力，卻能讓其正常化，這個思路應該具有廣泛的啟示意義。

參考文獻：

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GREM1 is associated with metastasis and predicts poor prognosis in ER-negative breast cancer patients. https://biosignaling.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12964-019-0467-7

Lan L, Evan T, Li H, et al. GREM1 is required to maintain cellular heterogeneity in pancreatic cancer. Nature. 2022;607(7917):163-168. doi:10.1038/s41586-022-04888-7

GREM1 Restricts Plasticity and Maintains Heterogeneity in Pancreatic Cancer. Cancer Discov. 2022 Jul 8:OF1. doi: 10.1158/2159-8290.CD-RW2022-0124

Park W, Chawla A, O'Reilly EM. Pancreatic Cancer: A Review. JAMA. 2021;326(9):851-862. doi:10.1001/jama.2021.13027

https://www.icr.ac.uk/news-archive/scientists-discover-mechanism-controlling-spread-of-pancreatic-cancer

Gremlin1 is a therapeutically targetable FGFR1 ligand that regulates lineage plasticity and castration resistance in prostate cancer. https://www.nature.com/articles/s43018-022-00380-3

《自然》重磅：把“癌王”逆轉成囊腫？！科學家可能找到了關鍵的鑰匙 https://mp.weixin.qq.com/s/VUto087Rlg14iGLY4p93ig