肝癌的流行病學

原發性肝癌(PLC)在全球常見惡性腫瘤中居第5位，在腫瘤患者的致死率中高居第3位。全球每年肝癌新發病例約50%發生在我國。

我國肝癌發病率約為12.5%，肝細胞癌(HCC)約占原發性肝癌的90%，肝內膽管細胞癌(ICC)是發病率僅次于肝細胞肝癌的肝臟原發惡性腫瘤，但針對原發性肝內膽管細胞癌(ICC)目前還沒有很好的標志物。

三分之二的肝癌發現時為中晚期，1年生存率僅30%-40%，5年生存率僅約14.1%,這個數值在日本是30.1%，在韓國是27.2%，而在美國這個數值略低為17.4%。

肝癌的5年存活率低主要是因為早期診斷率低，而早期診斷是降低致死率的關鍵。由于肝癌的癥狀并不典型，目前的診斷方法主要包括血清標志物、影像學、基因學檢測以及組織學活檢。

血清標志物是臨床應用中最方便，最無侵入性的診斷方法。在眾多的腫瘤標志物中，甲胎蛋白、甲胎蛋白異質體比率和異常凝血酶原是目前診斷HCC最常用的血清學指標，被稱為“肝癌三聯檢”。

甲胎蛋白

血清甲胎蛋白(AFP)是目前應用最廣泛的血清學指標。但約30%～40%的確診肝癌患者AFP沒有明顯升高，早期肝癌AFP的敏感性只有30%-40%，而約20~50%的慢性肝炎肝硬化AFP升高。因此，AFP在肝癌的篩查中具有靈敏度和特異度低的問題，需要新的血清學指標補充AFP的不足。

近年來歐洲肝臟研究學會和美國肝病研究學會在其更新的診療指南中不再將AFP作為肝癌的篩查與診斷標準。但歐美國家的肝癌病因以HCV感染、酒精性和代謝性因素為主，而我國的原發性肝癌多與慢性HBV感染有關。研究發現，AFP在HBV感染相關肝癌中仍然具有較好的診斷價值。

異常凝血酶原

異常凝血酶原(DCP/PIVKA-Ⅱ)是一種維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導的蛋白質，又稱PIVKA-II。1984年新英格蘭雜志首次報道提出DCP水平在HCC患者中升高。近年來，大量臨床研究表明DCP有較好的敏感度和特異度，因此DCP逐漸地作為肝癌篩查和診斷的指標用于臨床診斷。

臨床研究發現

1. 除HCC之外肝病患者血清DCP水平輕度升高，但HCC患者血清DCP水平卻顯著升高；DCP對AFP陰性的HCC患者的早期篩查有一定的作用，二者對診斷肝癌具有互補性;

2. DCP血清半衰期約40-72小時，比AFP短3-5天，能更及時反映HCC的療效，更快的反應患者的預后;

3. 經手術切除等治療后，DCP水平降低并維持低水平者HCC復發風險顯著降低，其對于HCC術后復發的預測價值顯著高于AFP。

甲胎蛋白異質體比率

臨床檢測的AFP實際上是總AFP蛋白，包括了AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3。AFP-L1來源于良性肝病細胞；AFP-L2主要由卵黃囊產生并多見于孕婦；AFP-L3來源于癌變肝細胞，也被稱為甲胎蛋白異質體。其中只有AFP-L3與肝癌的發生直接相關，對肝癌具有極高的特異性(特異度高達95%)。臨床上將AFP-L3占總AFP的比率，稱為甲胎蛋白異質體比率(AFP-L3%)。

研究發現AFP-L3%升高較影像學檢查陽性早出現3～28個月, AFP-L3%陽性預測肝癌發生的正確率為94%。AFP-L3%升高的肝硬化病人大多數在3～18個月內被診斷為肝癌。

另外，對AFP陰性的HCC患者，AFP-L3%也有一定的檢出率，可以減少AFP陰性肝癌的漏檢。AFP-L3%也有利于判斷HCC患者的預后。AFP-L3%高比值是病理侵犯性的一個指標。

肝癌三聯檢診斷肝癌的價值

目前國際上，肝癌三聯檢是早期診斷肝癌常用的血清標志物組合。研究顯示，DCP、AFP及AFP-L3%聯合檢測可將肝癌的檢出率提高到85.9%-94.57%，基本上可滿足肝癌診斷的需要。

在肝癌的預后評估方面，AFP、AFP-L3%和DCP陽性個數越多，患者術后生存率越低，復發率越高；三個標志物均升高與腫瘤的侵襲性相關，三種標記物聯合檢測能更好的評估患者預后。

DCP、AFP-L3%與AFP血清水平無相關性，是相互無關的標志物；DCP和AFP-L3%對肝癌的管理是非常有價值的標記物；DCP和AFP-L3%與腫瘤的大小和分期呈正相關，因此肝癌三聯檢有助于肝內結節的鑒別診斷。

國內外相關指南推薦

關于肝癌診斷的血清標志物中，《亞太肝病學會》、《日本肝病學會》均已將AFP、AFP-L3%、DCP寫入指南中，推薦用于高危人群的篩查、肝癌的輔助診斷、監測治療效果、作為預后和復發的預測工具。

中國的《慢性乙肝防治指南(2015年版)》和《原發性肝癌診療規范(2017年版)》中，也推薦使用AFP、AFP-L3%、DCP作為診斷HCC的重要指標，可與AFP互為補充，并可提高HCC的早期診斷率。

Parameter、APASL和JSH等權威指南及共識都推薦DCP、AFP、AFP-L3%作為HCC篩查及診斷特異性血清標志物。

總之，在現階段我國的原發性肝癌仍以慢性HBV感染為主要致病因素的情況下，AFP在肝癌的診斷和預后評估上仍有較好的應用價值，DCP和AFP-L3作為肝癌診斷經典的血清學指標，與AFP具有互補關系。