分子生物學

首次發現巨噬細胞PPARγ乙酰化在決定脂肪組織重塑中的作用

2023-01-03分子生物學

PPARγ acetylation in macrophages impairs adipose tissue function — **圖像:巨噬細胞PPARγ乙酰化在決定脂肪組織重塑中的作用。**

肥胖作為一種慢性促炎疾病，與2型糖尿病、心血管疾病、癌癥等多種疾病的發生密切相關。肥胖現在是公共健康的一個主要問題。

巨噬細胞在肥胖的發展中起著重要的作用。最近的研究表明，脂肪組織巨噬細胞對脂肪的攝入有反應，并以旁分泌的方式調節脂肪的儲存。巨噬細胞不再只是一個“玩家”，而是肥胖發展的“罪魁禍首”。

越來越多的證據表明，核受體過氧化物酶體增殖激活受體γ (PPARγ)在脂肪組織的發育和重塑中起主導作用。一方面，PPARγ在脂肪細胞中高度表達，是脂肪細胞分化和功能的主要調節因子。另一方面，PPARγ在巨噬細胞中具有抗炎作用，巨噬細胞中PPARγ缺失會損害脂質代謝。盡管越來越多的證據表明PPARγ與巨噬細胞和脂代謝密切相關，但巨噬細胞中PPARγ的翻譯后修飾如何調節脂肪代謝仍是未知的。

在最近研究中，哥倫比亞大學的李強小組揭示了巨噬細胞PPARγ乙酰化在損害脂肪組織功能中的新作用。

他們構建了一種小鼠系，表達巨噬細胞特異性的PPARγ的組成型乙酰化模擬形式(K293Q^{液氧/液氧}: LysMcre， mK293Q)系統分析PPARγ乙酰化在巨噬細胞中的作用在體外而且在活的有機體內．在高脂飲食(HFD)條件下，mK293Q小鼠附睪白色脂肪組織(eWAT)中m1樣巨噬細胞浸潤顯著增加，巨噬細胞M2極化顯著降低，部分是通過mcp1介導的機制。代謝和表型分析顯示，巨噬細胞PPARγ乙酰化降低了能量消耗，加劇了HFD期間的體重和脂肪積累，損害了胰島素敏感性和葡萄糖耐量。進一步檢測mK293Q小鼠血漿中的代謝指標，發現脂聯素和脂素這兩種調節全身胰島素敏感性和葡萄糖穩態的關鍵脂肪分泌因子表達下降，eWAT中與脂肪細胞功能相關的基因表達受損，以及脂代謝的全面受損。值得注意的是，mK293Q小鼠的脂肪組織表現出嚴重的纖維化。因此，巨噬細胞中的PPARγ乙酰化促進巨噬細胞浸潤，導致脂肪纖維化和功能障礙，并加重肝臟脂肪變性。

PPARγ合成激活劑噻唑烷二酮(TZDs)是一類重要的抗糖尿病藥物，可抑制巨噬細胞的炎癥反應，緩解脂肪組織炎癥在活的有機體內．本研究采用TZD藥物羅格列酮(Rosi)對HFD喂養后的mK293Q小鼠進行治療。結果表明，雖然Rosi能在一定程度上挽救mK293Q小鼠的胰島素抵抗和糖耐量受損，但eWAT對TZD藥物的反應受到影響。巨噬細胞浸潤、炎癥和抗炎因子表達、脂肪細胞功能基因表達未完全恢復。綜上所述，巨噬細胞中的PPARγ去乙酰化對于內臟脂肪的重塑和功能改善至關重要。

綜上所述，本研究首次探討了巨噬細胞PPARγ乙酰化在決定脂肪組織重塑中的作用，為脂肪組織中PPARγ乙酰化介導的多細胞串話提供了一種新的機制。