威爾康奈爾醫學院的研究人員領導的一項研究表明，一種保護人類細胞免受病毒侵害的酶可以通過引起癌細胞的無數突變，幫助推動癌癥向更嚴重的惡性發展。這一發現表明，這種酶可能是未來癌癥治療的潛在靶點。

在這項12月8日發表在《癌癥研究》(Cancer Research)上的新研究中，科學家們使用了膀胱癌的臨床前模型，研究了一種名為APOBEC3G的酶在促進疾病發展中的作用，發現它顯著增加了腫瘤細胞的突變數量，提高了膀胱癌的遺傳多樣性，加快了死亡率。

“我們的研究結果表明，APOBEC3G是膀胱癌進化的一個重要因素，應該被視為未來治療策略的一個目標，”該研究的資深作者Bishoy M. Faltas博士說，他是威爾康奈爾醫學的細胞和發育生物學助理教授，也是紐約長老會/威爾康奈爾醫學中心專門研究尿路上皮性癌癥的腫瘤學家。

APOBEC3酶家族能夠通過化學修飾胞嘧啶核苷酸(遺傳密碼中的字母“C”)來突變RNA或DNA。這可能導致在該位置產生錯誤的核苷酸。包括APOBEC3G在內的這些酶的正常作用是對抗像hiv這樣的逆轉錄病毒——它們試圖通過突變病毒基因組中的胞嘧啶來阻礙病毒的復制。

這些酶固有的危險性表明，必須有某種機制來防止它們傷害細胞DNA。然而，從大約十年前開始，研究人員使用新的DNA測序技術開始在癌癥背景下的細胞DNA中發現廣泛的APOBEC3G型突變。在2016年的一項對人類膀胱腫瘤樣本的研究中，同時也是英格蘭精確醫學研究所膀胱癌研究主任、桑德拉和愛德華·梅耶癌癥中心成員的Faltas博士發現，這些腫瘤中很大一部分突變與APOBEC3G有關，而且這些突變似乎在幫助腫瘤逃避化療的影響方面發揮了作用。

這些發現指出了癌癥通常利用APOBEC3s突變其基因組的可能性。這不僅可以幫助它們獲得癌癥生長所需的所有突變，還可以增強它們的多樣化和“進化”能力——使它們能夠在免疫防御、藥物治療和其他不利因素的情況下進一步生長和擴散。

在這項新研究中，Faltas博士和他的團隊，包括第一作者，博士后研究助理Weisi Liu博士，通過直接的因果實驗解決了APOBEC3G在膀胱癌中的具體作用。

APOBEC3G是一種人類酶，小鼠身上沒有，所以研究小組敲除了小鼠身上唯一的APOBEC3G型酶的基因，用人類APOBEC3G的基因取而代之。研究人員觀察到，當這些APOBEC3G小鼠暴露于一種模擬香煙煙霧中的致癌物的促進膀胱癌的化學物質中時，它們更有可能患上這種形式的癌癥(76%患上癌癥)，而相比之下，APOBEC3G基因被敲除且沒有被替換的小鼠(53%患上癌癥)。此外，在30周的觀察期間，所有基因敲除小鼠都存活了下來，而近三分之一的APOBEC3G小鼠死于癌癥。

令他們驚訝的是，研究人員發現，小鼠細胞中的APOBEC3G存在于細胞核中，細胞核中使用“光學切片”顯微鏡技術保存細胞DNA。以前，這種蛋白質被認為只存在于細胞核外。他們還發現，APOBEC3G小鼠的膀胱腫瘤的突變數量是純敲除小鼠的腫瘤的兩倍。

通過鑒定APOBEC3G的特定突變特征，并將其映射到腫瘤基因組中，研究小組發現了充分的證據，表明該酶在腫瘤中造成了更大的突變負擔和基因組多樣性，這可能是APOBEC3G小鼠中更高的惡性腫瘤和死亡率的原因。Liu博士說:“我們在這些腫瘤中發現了由APOBEC3G引起的明顯突變特征，這與APOBEC3家族的其他成員引起的特征不同。”

最后，研究人員在廣泛使用的人類腫瘤DNA數據庫癌癥基因組圖譜(the Cancer Genome Atlas)中尋找APOBEC3G的突變特征，發現這些突變似乎在膀胱癌中很常見，并且與更糟糕的結果有關。

Faltas博士說:“這些發現將為未來通過藥物靶向APOBEC3酶來限制或引導腫瘤進化的努力提供信息。”