結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer）是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率第三的癌癥，每年新增發(fā)病人數(shù)近200萬(wàn)，僅次于乳腺癌和肺癌，每年導(dǎo)致的死亡人數(shù)接近100萬(wàn)，僅次于肺癌。大約每25個(gè)人就有1人會(huì)在其一生中患上結(jié)直腸癌。

化療通常被用于結(jié)直腸癌的治療，而且在最初的治療中是有效的，但大多數(shù)患者在化療后會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。

近日，西班牙巴塞羅那科學(xué)技術(shù)學(xué)院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Cancer 發(fā)表了題為：Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy 的研究論文。

該研究使用來(lái)自結(jié)直腸癌患者的腫瘤樣本構(gòu)建了類器官（Organoids），通過(guò)類器官研究發(fā)現(xiàn)，具有 Mex3a 蛋白活性的腫瘤干細(xì)胞在化療時(shí)處于潛伏狀態(tài)，因此對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性，在化療之后環(huán)境有利時(shí)，這些潛伏的腫瘤干細(xì)胞會(huì)被重新激活并再生腫瘤。這些潛伏狀態(tài)的腫瘤干細(xì)胞是結(jié)直腸癌化療后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

該研究的通訊作者 Eduard Batlle 教授表示，對(duì)于結(jié)直腸癌的治療，化療顯然是有效的，它能夠殺死大部分腫瘤細(xì)胞，但并不是全部。這項(xiàng)研究揭示了對(duì)化療耐藥的一群腫瘤干細(xì)胞，它們?cè)诨熀竽芾^續(xù)再生腫瘤。這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)真毒性清除這類細(xì)胞的藥物鋪平了道路，有望進(jìn)一步增強(qiáng)化療效果并提高結(jié)直腸癌患者生存率。

這項(xiàng)研究主要使用來(lái)自患者的腫瘤樣本構(gòu)建的類器官（Organoids）進(jìn)行，通過(guò)對(duì)類器官的觀察，研究團(tuán)隊(duì)能夠追蹤整個(gè)化療過(guò)程中腫瘤細(xì)胞的變化，并觀察它們對(duì)化療的反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)還使用了結(jié)直腸癌小鼠模型，進(jìn)一步在體內(nèi)觀察和再現(xiàn)這些細(xì)胞的行為，并將在患者結(jié)直腸癌細(xì)胞來(lái)源的類器官和結(jié)直腸癌小鼠模型中獲得的結(jié)果與患者腫瘤樣本的轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)行對(duì)比。

患者結(jié)直腸癌細(xì)胞來(lái)源的類器官的研究顯示，高表達(dá) Mex3a 的細(xì)胞對(duì)化療具有抗性，且在化療結(jié)束后可再生。結(jié)直腸癌小鼠模型研究顯示，Mex3a 陽(yáng)性細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)的貢獻(xiàn)很小，然而，化療后，Mex3a陽(yáng)性細(xì)胞產(chǎn)生了使疾病再生的大量細(xì)胞克隆。譜系示蹤分析表明，持久性 Mex3a 陽(yáng)性細(xì)胞在化療后立即下調(diào) WNT/干細(xì)胞基因程序，轉(zhuǎn)變成類似于 YAP 陽(yáng)性胎兒腸道祖細(xì)胞的瞬時(shí)狀態(tài)，然后在化療結(jié)束后可再生為腫瘤細(xì)胞。相比之下，Mex3a 缺陷細(xì)胞分化為杯狀細(xì)胞樣表型，無(wú)法抵抗化療。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因編輯敲除 Mex3a 基因，則可使結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)化療重新變得高度敏感。Mex3a 缺陷的癌癥轉(zhuǎn)移灶可通過(guò)化療完全消除。盡管 Mex3a 基因的功能仍然未知，但這一發(fā)現(xiàn)表明，靶向 Mex3a 的藥物可以與化療協(xié)同作用并防止癌癥復(fù)發(fā)。

這些研究結(jié)果表明，腫瘤干細(xì)胞對(duì)逆境適應(yīng)可以保護(hù)它們免受化療的影響，并確定了導(dǎo)致結(jié)直腸癌化療治療后復(fù)發(fā)的候選細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)表示，后續(xù)研究工作將側(cè)重于分析背后的分子機(jī)制，特別是 Mex3a 蛋白如何將腫瘤干細(xì)胞維持在這種休眠狀態(tài)。

 

原始出處：

álvarez-Varela， A.， Novellasdemunt， L.， Barriga， F.M. et al. Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy. Nat Cancer (2022). https：//doi.org/10.1038/s43018-022-00402-0.