導(dǎo)讀：據(jù)報道，年輕人患結(jié)直腸癌（CRC）的機率呈現(xiàn)驚人增長趨勢;然而，其潛在的分子機制仍未定義。幼發(fā)性結(jié)直腸癌的疑似危險因素包括環(huán)境因素，如生活方式和飲食習(xí)慣，均會影響生物鐘。在一項新的研究中，研究人員確定了生物鐘如何影響細胞生長，代謝和腫瘤進展。他們的研究還揭示了生物鐘的破壞如何影響基因組的穩(wěn)定性和突變，從而進一步驅(qū)動腸道中的關(guān)鍵腫瘤發(fā)展。

這項研究的標(biāo)題是“Disruption of the circadian clock drives Apc loss of heterozygosity to accelerate colorectal cancer”，于8月10日發(fā)表在《Science Advances》雜志上。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2389

研究背景

01

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院的數(shù)據(jù)，年輕人中早發(fā)性結(jié)直腸癌的發(fā)病率出現(xiàn)了驚人的上升。今天，近10%的CRC病例現(xiàn)在在50歲以下的人群中被診斷出來，而且這一趨勢正在穩(wěn)步上升。可疑的危險因素包括環(huán)境因素，如生活方式和飲食因素，已知會影響生物鐘。

“作為一個社會，我們長期暴露于影響我們生物鐘的幾個環(huán)境因素下，包括夜班工作，長時間的光照，睡眠/覺醒周期的變化和喂養(yǎng)行為的改變，”UCI醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)助理教授Selma Masri博士說。“令人震驚的是，我們已經(jīng)看到幾種年輕發(fā)病的癌癥，包括結(jié)直腸癌，出現(xiàn)了驚人的增長。20多歲和30多歲成年人癌癥發(fā)病率增加的根本原因仍未確定。然而，根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在認為生物鐘的紊亂起著重要作用。

研究進展

02

在研究過程中，科學(xué)家們開發(fā)了一種新的組織特異性基因工程小鼠模型（GEMM）來定義連接晝夜節(jié)律破壞和CRC發(fā)病機制的分子途徑。研究結(jié)果表明，與單獨使用Apc的破壞相比，腸道Apc和Bmal1的遺傳缺失導(dǎo)致息肉形成在統(tǒng)計學(xué)上顯著增加。他們還證明了環(huán)境對生物鐘的破壞會加速APC突變，從而增加了GEMM小鼠模型中的腫瘤負擔(dān)。

研究結(jié)果

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在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，生物鐘的遺傳破壞和環(huán)境破壞都有助于腺瘤性息肉病大腸桿菌（APC）腫瘤抑制因子的突變，該抑制因子在絕大多數(shù)人類結(jié)直腸癌（CRC）中發(fā)現(xiàn)。在大約80%的人類CRC病例中報告了APC點突變，缺失和雜合性（LOH）事件，正是這些突變推動了腸腺瘤發(fā)展的開始。

APC突變也與關(guān)鍵致癌途徑（包括Kras，Braf，p53和Smad4）中的第二次命中有關(guān)，這些突變驅(qū)動腺癌進展，共同促進疾病進展。這些發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在涉及生物鐘的破壞，以驅(qū)動額外的基因組突變，這些突變對加速結(jié)直腸癌至關(guān)重要。

研究意義

04

生物鐘是一種內(nèi)部生物起搏器，控制著許多生理過程。馬斯里實驗室的研究主要集中在生物鐘的破壞如何參與某些癌癥類型的發(fā)展和進展。接下來，研究人員將繼續(xù)開展進一步的研究，旨在確定生物鐘如何影響其他癌癥類型。

參考資料：

https://phys.org/news/2022-08-reveals-circadian-clock-cell-growth.html

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2389