長期以來，感染對免疫系統的長期影響一直引起耶魯免疫生物學家John Tsang的興趣。在身體戰勝病原體后，免疫系統是否會恢復到之前的基線水平?還是一次感染就改變了它，不僅改變了它對熟悉病毒的反應，還改變了它對下一個面臨的新病毒或細菌威脅的反應?

Tsang是耶魯大學免疫生物學和生物醫學工程教授，他一直認為，病毒感染后，免疫系統會恢復到之前的穩定基線。

2020年COVID-19大流行的出現使他和同事得以測試這一理論。根據1月4日發表在《Nature》雜志上的一項研究，他們發現答案取決于個體的性別。

在這項研究中，由Tsang領導的團隊，當時他在美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)，他的同事，包括同樣來自NIAID的主要作者Rachel Sparks，系統地分析了接種流感疫苗的健康人的免疫反應。根據這些數據，他們比較了從未感染過SARS-CoV-2(導致COVID-19的病毒)的人與經歷過輕微病例但已康復的人之間的反應。

令他們驚訝的是，他們發現從輕度COVID-19病例中恢復的男性的免疫系統對流感疫苗的反應比患有輕度病例的女性或從未感染過的男性和女性更強烈。

作者說，從本質上講，先前感染SARS-CoV-2的男性的基線免疫狀態發生了改變，從而改變了對不同于SARS-CoV-2暴露的反應。

“這完全出乎我的意料，”Tsang說。“女性通常對病原體和疫苗有更強的整體免疫反應，但也更有可能患上自身免疫性疾病。”

這些發現也可能與大流行早期的一項觀察有關:在感染COVID-19病毒后，男性比女性更有可能死于失控的免疫反應。新發現表明，即使是輕微的COVID-19病例，男性也可能比女性引發更強烈的炎癥反應，導致男性免疫系統發生更明顯的功能變化，即使在康復后很長時間內也是如此。

他們對免疫系統狀態進行了無偏倚的分析，直到單個細胞水平，結果顯示，在接種流感疫苗前后，新冠病毒康復的男性與健康對照組和新冠病毒康復的女性之間存在幾個差異。例如，先前感染的男性產生了更多的流感抗體，并產生了更高水平的干擾素，這些干擾素是由細胞對感染或疫苗做出反應而產生的。一般來說，健康的女性比男性有更強的干擾素反應。

作者說，了解COVID-19對免疫系統的持續影響至關重要，因為迄今為止，全球已有6億多人被感染，一些人出現“Long Covid”癥狀仍然是一個主要的健康問題。

Sparks說:“我們的發現表明，任何感染或免疫挑戰都可能改變免疫狀態，從而建立新的設定點。一個人的免疫狀態可能是由大量的先前接觸和擾動決定的。”

Tsang認為，這些發現還可以幫助科學家研制出更好的疫苗來應對不同的威脅，例如，模擬輕度COVID-19如何改變男性免疫基線。

其他研究人員包括美國國立衛生研究院的計算生物學家William Lau和馬里蘭大學系統免疫學研究生Can Liu，他也隸屬于NIAID。