人體免疫系統是覆蓋全身的防衛網絡，其具有免疫監視、防御、調控的作用，在抵御新型冠狀病毒的戰爭中，免疫系統立下了汗馬功勞，我們比以往更加真切的感受到擁有一個健全的免疫系統有多么重要。雖然現在已經了解了新冠病毒感染會在恢復后對免疫系統產生持久的功能影響，但仍然不清楚它們是如何影響人體免疫穩態的，人體感染新冠后免疫系統會恢復到以前的狀態嗎？同時也不清楚新冠病毒會改變身體免疫系統對其他威脅的反應嗎？
2023年1月4日，美國國家過敏和傳染病研究所、耶魯大學的研究人員在國際頂級期刊"Nature"上發表了一篇題為"Influenza vaccination reveals sex dimorphic imprints of prior mild COVID-19"的研究論文。研究發現新冠病毒感染對免疫系統的長期影響與個人的性別有關，同時，病毒感染會影響人類的基礎免疫狀態，繼而影響未來的免疫反應。
研究團隊首先招募有癥狀和無癥狀的新冠病毒感染者康復者，以及健康對照者(圖1a)。在抽取了志愿者的血液后，采用全血轉錄組進行多組學分析，通過CITE-seq(單細胞轉錄組和表面蛋白測序技術)對138個表面蛋白、轉錄組進行單細胞分析，同時還研究了血清蛋白，抗體表征，以及各種血液學參數。在這里，作者首先評估了新冠恢復者與健康者之間的基線差異以及接種疫苗前的差異。結果發現，在輕癥感染恢復幾個月后，仍可檢測到男性特異性單核細胞頻率升高。
接下來，研究團隊探索COVID-19感染是否會影響個人對非新冠病毒感染的免疫反應。研究參與者接種了季節性流感四價疫苗，并進行了長達100天的隨訪，在第1、7和28天，以評估血清學、分子和細胞水平上的疫苗反應（圖2），
圖2：covid -19康復個體和匹配對照組對流感疫苗接種的性別特異性反應差異[1]
作者選擇這種疫苗的部分原因是因為其對公共衛生的重要性。在研究開始時，美國2020-2021年流感季節即將到來，而那時尚不清楚新冠病毒感染是否會影響流感疫苗的反應。因此，作者認為流感疫苗接種為檢測輕度新冠病毒感染對免疫系統的影響提供了極好的擾動。
通過分析第1、7和28天的血液檢測數據，作者發現COVR-M（輕癥感染恢復后的男性）通常比健康的COVR-F（輕癥感染恢復后的女性）表現出更強的反應（圖2）。
基于以往在健康成人中接種流感疫苗的研究，由于已知佐劑引起的先天免疫反應增強可增強適應性反應，作者假設輕癥感染恢復后的男性中較強的早期炎癥反應將導致更強的體液反應。事實上，在D7時，輕癥感染恢復后的男性比HC-M（健康未被感染過的男性）有更強的流感特異性漿母細胞增加。這說明男性新冠康復者與健康男性和新冠女性相比，接種流感疫苗后，男性新冠康復者的免疫系統對流感疫苗的反應更強烈。從本質上講，感染新冠的男性免疫系統功能發生了明顯改變，而且康復后很長時間也是如此。
進一步的，作者試圖將免疫系統的基礎水平同先天免疫聯系起來，并探討哪些變量可能導致COVR-M中干擾素相關反應的增強，這可能有助于COVR-M中發生更穩健的體液反應(圖3a)。
圖3：covid -19康復男性第1天IFNγ反應增加的原因[1]
據報道，輕度的新冠感染可誘導CD8+ T細胞的“旁觀者激活效應”,旁觀激活是指免疫系統可以在病原體感染過程中以與抗原無關的方式激活自身反應性的T和B淋巴細胞,其途徑是產生炎癥環境,這種機制被稱為旁觀者激活。有趣的是，GPR56+細胞也富集了與旁觀T細胞激活相關的轉錄標記(圖3f)。
數據分析表明接種疫苗后COVR-M中干擾素γ反應的增加可能刺激了一些對炎癥反應更加強烈的細胞，它們對炎性細胞因子的刺激產生了更加強烈的干擾素反應?？偟膩碚f，新冠男性康復者在接種疫苗后會產生更多的流感抗體，并產生更高水平的干擾素。
綜上所述，該項研究結果表明，任何感染或免疫挑戰都有可能改變免疫狀態，從而建立新的基線設定點，這些設定點不僅由單細胞譜系的狀態編碼，而且由相互作用的細胞類型組成的網絡編碼。此外，雖然預測未來應答的基線免疫狀態通常在不同的個體之間存在差異，但本項研究提示，這種基線免疫狀態可能是由過去的感染建立的，并且在下一次干擾之前保持穩定。因此，個體的基線免疫狀態是由之前的多次暴露決定的。
在本項研究中，作者從系統免疫學的角度研究免疫系統對新冠病毒的應答，利用疫苗接種系統擾亂免疫系統，然后使用多種技術全面評估其干預前后的狀態，將得到的數據集以綜合的方式進行分析和建模，以揭示免疫反應性，推斷免疫系統組分之間的相互作用，并最終了解免疫反應是如何進行的。這項研究同時也驗證了早期的發現，在感染新冠病毒后，男性比女性更容易死于失控的免疫反應。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）爆發至今已三年有余，為了解決疫情，消除其對人類社會帶來的不利影響，在過去的三年里我們對新型冠狀病毒進行了系統的研究，取得了大量的研究成果，這為我們開發新藥物，制定防疫政策提供了堅實的理論支撐，但僅僅滿足于現有的成果仍然是不夠的，我們還需要更多的研究才有可能徹底擊敗疫情，恢復到我們正常的生活秩序中！
參考文獻:
1. Sparks, R., Lau, W.W., Liu, C. et al. Influenza vaccination reveals sex dimorphic imprints of prior mild COVID-19. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05670-5
