一種慢性白血病可以潛伏多年。一些患者可能需要治療來控制這種類型的血液癌癥——骨髓增生性腫瘤(MPN)，而另一些患者可能需要經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的觀察等待。但對(duì)于一小部分患者來說，這種緩慢的疾病可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N侵略性的癌癥，稱為繼發(fā)性急性髓系白血病，這種癌癥幾乎沒有有效的治療方案。人們對(duì)這種轉(zhuǎn)變是如何發(fā)生的知之甚少。

但現(xiàn)在，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員已經(jīng)確定了從慢性白血病向侵襲性白血病轉(zhuǎn)變的一個(gè)重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。他們已經(jīng)證明，在具有該疾病模型的小鼠和具有取自人類患者的腫瘤樣本的小鼠中，阻斷過渡途徑中的一個(gè)關(guān)鍵分子可以防止這種危險(xiǎn)的疾病進(jìn)展。

這項(xiàng)研究發(fā)表在去年12月29日的《Nature Cancer》雜志上。

“繼發(fā)性急性髓系白血病的預(yù)后很糟糕，”資深作者、醫(yī)學(xué)副教授、醫(yī)學(xué)院血液學(xué)分部聯(lián)合主任Stephen T. Oh博士說。“幾乎每一個(gè)有骨髓增生性腫瘤病史的急性白血病患者都會(huì)死于這種疾病。因此，我們研究的主要重點(diǎn)是更好地了解這種從慢性疾病到侵襲性疾病的轉(zhuǎn)變，并為這些患者開發(fā)更好的治療方法，并希望為這些患者提供預(yù)防策略。”

這項(xiàng)研究表明，抑制這種被稱為DUSP6的關(guān)鍵過渡分子有助于克服這些癌癥通常對(duì)JAK2抑制劑(通常用于治療它們的療法)產(chǎn)生的耐藥性。JAK2抑制劑是一種抗炎療法，也用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

“這些患者通常使用JAK2抑制劑治療，但盡管采用了這種治療，他們的疾病仍在進(jìn)展，所以我們也在試圖確定即使在JAK2抑制的情況下，疾病是如何惡化的，”在巴恩斯猶太醫(yī)院和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Siteman癌癥中心治療患者的Oh說。

研究人員對(duì)這些腫瘤的遺傳學(xué)進(jìn)行了深入研究，包括在緩慢的慢性階段和在患者服用JAK2抑制劑時(shí)疾病轉(zhuǎn)化為侵襲性形式之后。在本研究分析的40例腫瘤患者中，DUSP6基因高度表達(dá)。

使用遺傳技術(shù)刪除DUSP6基因可以防止這種癌癥模型小鼠向侵襲性疾病的轉(zhuǎn)變。研究人員還測(cè)試了一種抑制DUSP6的藥物化合物，并發(fā)現(xiàn)這種化合物(僅用于動(dòng)物研究)在兩種不同的癌癥小鼠模型和從患者身上取樣的人類腫瘤小鼠中阻止了慢性疾病向侵襲性疾病的進(jìn)展。在這些模型中，通過基因和藥物降低DUSP6水平也能減少炎癥。

由于抑制DUSP6的藥物無法用于人類臨床試驗(yàn)，Oh和他的同事們對(duì)探索抑制DUSP6下游激活的另一種分子的治療方法很感興趣，他們發(fā)現(xiàn)這種分子也是延續(xù)DUSP6的負(fù)面影響所必需的。在臨床試驗(yàn)中，有一些藥物可以抑制這種下游分子，即RSK1。Oh的團(tuán)隊(duì)對(duì)研究這些藥物有興趣，因?yàn)樗鼈冇锌赡茏柚箯穆约膊〉角忠u性疾病的危險(xiǎn)轉(zhuǎn)變，并解決對(duì)JAK2抑制的耐藥性。

Oh說:“未來的臨床試驗(yàn)可能會(huì)招募正在服用JAK2抑制劑的骨髓增生性腫瘤患者，盡管如此，仍有證據(jù)表明他們的疾病惡化。”

“到那時(shí)，我們可能會(huì)將目前正在試驗(yàn)中的RSK抑制劑類型添加到他們的治療中，看看是否有助于阻止疾病發(fā)展為侵襲性繼發(fā)性急性髓系白血病。一種新開發(fā)的RKS抑制劑正在進(jìn)行乳腺癌患者的一期臨床試驗(yàn)，所以我們希望我們的工作為開發(fā)這種慢性血癌患者的新治療策略提供了一個(gè)有前景的基礎(chǔ)。”